Sytotoksiset T-solut estämään virusinfektioita

Napanuoraveri (UCB) on helposti saatavilla oleva vaihtoehtoinen hemotopoieettisten kantasolujen (HSC) lähde, joka pystyy palauttamaan hematopoieesin myeloablatiivisen hoidon jälkeen. Yli 280 000 UCB-yksikköä on talletettu maailmanlaajuisesti ja yli 13 000 riippumatonta luovuttajan UCB-siirtoa on tehty.

UCB-siirrot tarjoavat useita etuja aikuisen luuytimen tai perifeerisen veren kantasolusiirtoihin verrattuna, mukaan lukien: 1) nopea saatavuus, 2) luovuttajan riskin puuttuminen, 3) alhainen tarttuvien infektiotautien riski, 4) alhainen akuutin siirrännäis- isäntätaudin riski ( GvHD) ihmisen leukosyyttiantigeenin (HLA) yhteensopimattomuuden taustalla (verrattuna läheisen luovuttajan luuytimen ja perifeerisen veren vastaanottajiin). UCB on erityisen hyödyllinen etniseen ja rodulliseen vähemmistöön kuuluville potilaille, joiden aikuisia luuytimen ja verenluovuttajia ei useinkaan voida tunnistaa.

Suuremmassa sarjassa neutrofiilien siirtämistä on raportoitu jopa 92 %. Suuremmissa sarjoissa raportoitu akuutin GvHD:n ilmaantuvuus vaihtelee 33-44 %:sta 11-22 %:iin asteiden II-IV ja III-IV akuutin GvHD:n osalta. Kroonisen GvHD:n ilmaantuvuus vaihtelee välillä 0-25 %. Nämä tulokset ovat erityisen merkittäviä, koska useimmat UCB-luovuttaja-vastaanottaja-parit ovat 1-2 HLA-antigeenin yhteensopimattomuutta. Infektioon liittyvät TRM:t ovat kuitenkin edelleen huolestuttavia UCBT:n jälkeen. Hemopoieettinen palautumisnopeus on hitaampi UCBT:n jälkeen; siksi tartuntakomplikaatioita, kuten virusinfektioita, esiintyy usein.

Monivirusspesifisiä T-soluja napanuoraverestä voitiin käyttää vastaavalla menestyksellä CB-siirteiden vastaanottajiin; Tietyt esteet tämän lähestymistavan laajentamiselle on kuitenkin vältettävä. Näitä ovat: (i) rajoitettu määrä manipuloitavissa olevia CB T-soluja ja (ii) CB T-solujen naiivius. Näin ollen viruksia suojaavan T-soluterapian kehittäminen potilaille, joille tehdään CBT:tä, vaatii naiivien T-solujen pohjustusta ja laajaa laajentamista sen sijaan, että aiemmin olemassa olevat virusspesifiset muisti-T-solupopulaatiot laajettaisiin rajoitetummin ja yksinkertaisemmin suoraan viruksesta. - kokeneet luovuttajat. Lisäksi CB-T-soluilla on pienempi sytotoksinen aktiivisuus ja suurempi aktivaation aiheuttama solukuolema kuin perifeerisen veren T-soluilla. Nämä rajoitukset ovat estäneet virusspesifisten napanuoraverestä peräisin olevien CTL-solujen tuotannon kliinistä käyttöä varten riittävänä määrinä. Näiden haasteiden vuoksi vain muutamat raportit dokumentoivat antigeenispesifisten T-solujen muodostumisen CB:stä. Sun et al raportoivat ensin kyvystä tuottaa EBV-spesifisiä CD4+ T-soluja käyttämällä EBV-transformoituja B-soluja tai lymfoblastoidisolulinjoja (LCL). Park et ai. raportoivat sitten kyvystä tuottaa CMV-pp65-spesifisiä T-soluja napanuoraverestä käyttämällä CMV-immuunikompleksilla ladattuja DC:itä, CMV-lysaattia ja IL-12:ta ja IL-7:ää. Baylor College of Medicinen (BCM) tutkimus osoitti, että Ad5f35pp65-transdusoitua CB-peräistä APC:tä voidaan käyttää luomaan suuria määriä autologisia T-soluja, jotka ovat spesifisiä sekä CMV:lle että Adille, jopa fenotyyppisesti naivista T-solualapopulaatiosta. EBV-transformoitujen B-lymfoblastoidisolulinjojen (LCL) lisääminen APC-soluihin mahdollisti CB-T-solujen Ad/CMV-spesifisyyden laajentamisen EBV:hen. Lisäksi multivirusspesifiset T-solut tunnistivat joukon epitooppeja vain 2 viikon in vivo -laajentumisen jälkeen. Siksi ehdotamme, että kykymme tuottaa virusspesifisiä CTL-soluja CB:stä lukuisia sekä CD4+- että CD8+-T-solujen tunnistamia epitooppeja vastaan ​​minimoisivat viruksen karkaamisen riskin ja maksimoisivat terapeuttisen hyödyn, kun näitä soluja annetaan vaarassa oleville napanuoraveren vastaanottajille. vakavasta virustaudista. BCM:ssä aloitettiin kliininen tutkimus, jossa käytettiin CB-peräisiä monivirusspesifisiä T-soluja virusinfektion ehkäisyyn ja hoitoon CBT:n jälkeen. (Kliininen tutkimusnumero: NCT01017705).