Цитотоксические Т-клетки для предотвращения вирусных инфекций

Пуповинная кровь (UCB) является легкодоступным альтернативным источником гемопоэтических стволовых клеток (HSCs), которые способны восстанавливать гемопоэз после миелоаблативной терапии. Более 280 000 единиц UCB были зарезервированы во всем мире, и было выполнено более 13 000 трансплантаций UCB от неродственных доноров.

Трансплантация UCB имеет несколько преимуществ по сравнению с трансплантацией стволовых клеток костного мозга или периферической крови взрослых, в том числе: 1) быстрая доступность, 2) отсутствие донорского риска, 3) низкий риск трансмиссивных инфекционных заболеваний, 4) низкий риск острой реакции «трансплантат против хозяина». GvHD) в условиях несоответствия человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) (по сравнению с реципиентами костного мозга и периферической крови неродственных доноров). UCB особенно полезен для пациентов, принадлежащих к этническим и расовым меньшинствам, у которых часто невозможно идентифицировать взрослых доноров костного мозга и крови.

В более крупной серии приживление нейтрофилов достигало 92%. Частота острой РТПХ, зарегистрированная в больших сериях, колеблется от 33-44% до 11-22% для II-IV и III-IV степени острой РТПХ соответственно. Частота хронической РТПХ колеблется от 0 до 25%. Эти результаты особенно примечательны, поскольку большинство пар донор-реципиент UCB имеют несовпадение 1-2 антигенов HLA. Тем не менее, TRM, связанные с инфекцией, по-прежнему вызывают озабоченность после UCBT. Скорость восстановления кроветворения медленнее после ТПК; поэтому часто возникают инфекционные осложнения, включая вирусные инфекции.

Мультивирус-специфические Т-клетки из пуповинной крови могут быть применены с сопоставимым успехом к реципиентам трансплантатов CB; однако необходимо обойти определенные препятствия для расширения этого подхода. К ним относятся: (i) ограниченное количество Т-клеток CB, доступных для манипуляций, и (ii) наивность Т-клеток CB. Следовательно, разработка вирусозащитной Т-клеточной терапии для пациентов, подвергающихся когнитивно-поведенческой терапии, требует праймирования и обширной экспансии наивных Т-клеток, а не более ограниченной и простой прямой экспансии ранее существовавших вирус-специфических популяций Т-клеток памяти из вируса. -опытные доноры. Кроме того, Т-клетки CB имеют более низкую цитотоксическую активность и более высокую гибель клеток, вызванную активацией, чем Т-клетки периферической крови. Эти ограничения препятствуют производству вирус-специфических ЦТЛ, полученных из пуповинной крови, в количестве, достаточном для клинического применения. Из-за этих проблем лишь в нескольких отчетах задокументировано образование антиген-специфических Т-клеток из CB. Sun и соавторы впервые сообщили о способности генерировать EBV-специфические CD4+ T-клетки с использованием EBV-трансформированных B-клеток или линий лимфобластоидных клеток (LCL). Затем Парк и др. сообщили о способности генерировать CMV-pp65-специфические Т-клетки из пуповинной крови с использованием DC, нагруженных CMV-иммунным комплексом, лизата CMV и IL-12 и IL-7. Исследование, проведенное в Медицинском колледже Бейлора (BCM), показало, что APC, происходящие из CB, могут быть использованы для получения большого количества аутологичных Т-клеток, специфичных как для CMV, так и для Ad, даже из фенотипически наивной субпопуляции Т-клеток. Добавление EBV-трансформированных B-лимфобластоидных клеточных линий (LCL) к APC позволило распространить специфичность Ad/CMV Т-клеток CB на EBV. Кроме того, мультивирус-специфические Т-клетки распознавали ряд эпитопов всего лишь через 2 недели экспансии in vivo. Поэтому мы предполагаем, что наша способность генерировать вирус-специфические CTL из CB против множества эпитопов, распознаваемых как CD4+, так и CD8+ T-клетками, должна минимизировать риск ускользания вируса и максимизировать терапевтический эффект при введении этих клеток реципиентам пуповинной крови из группы риска. тяжелых вирусных заболеваний. В BCM было начато клиническое испытание с использованием мультивирус-специфических Т-клеток, полученных из CB, для профилактики и лечения вирусной инфекции после КПТ. (Клиническое испытание №: NCT01017705).