Cytotoksiske T-celler for å forhindre virusinfeksjoner

Navlestrengsblod (UCB) er en lett tilgjengelig alternativ kilde til hemotopoietiske stamceller (HSCs) som er i stand til å rekonstituere hematopoiesis etter myeloablativ terapi. Mer enn 280 000 UCB-enheter har blitt banket over hele verden og mer enn 13 000 ubeslektede donor-UCB-transplantasjoner er utført.

UCB-transplantasjoner gir flere fordeler i forhold til benmarg- eller perifert blodstamcelletransplantasjon hos voksne, inkludert: 1) rask tilgjengelighet, 2) fravær av donorrisiko, 3) lav risiko for overførbare infeksjonssykdommer, 4) lav risiko for akutt graft versus vertssykdom ( GvHD) i innstillingen av Human Leukocye Antigen (HLA) mismatch (sammenlignet med mottakere av ubeslektet donormarg og perifert blod). UCB er spesielt gunstig for pasienter av etnisk og rasemessig minoritetsavstamning, for hvem voksne marg- og blodgivere ofte ikke kan identifiseres.

I en større serie er nøytrofilengraftment rapportert så høyt som 92 %. Forekomsten av akutt GvHD rapportert i større serier varierer fra 33-44 % til 11-22 % for henholdsvis grad II-IV og III-IV akutt GvHD. Forekomsten av kronisk GvHD varierer fra 0-25 %. Disse resultatene er spesielt bemerkelsesverdige siden de fleste UCB-donor-mottakerpar er 1-2 HLA-antigen mismatchede. Imidlertid er infeksjonsrelaterte TRM fortsatt bekymringsfulle etter UCBT. Hastigheten av hemopoietisk utvinning er langsommere etter UCBT; derfor forekommer smittsomme komplikasjoner inkludert virusinfeksjoner ofte.

Multivirusspesifikke T-celler fra navlestrengsblod kan brukes med tilsvarende suksess til mottakere av CB-transplantasjoner; visse hindringer for utvidelse av denne tilnærmingen må imidlertid omgås. Disse inkluderer: (i) det begrensede antallet CB T-celler tilgjengelig for manipulering og (ii) naiviteten til CB T-celler. Derfor krever utviklingen av virusbeskyttende T-celleterapi for pasienter som gjennomgår CBT priming og omfattende utvidelse av naive T-celler i stedet for den mer begrensede og enkle direkte utvidelsen av eksisterende virusspesifikke minne-T-cellepopulasjoner fra virus -erfarne givere. Videre har CB T-celler lavere cytotoksisk aktivitet og høyere aktiveringsindusert celledød enn T-celler fra perifert blod. Disse begrensningene har forhindret produksjonen av virusspesifikke navlestrengsblod-avledede CTL i tilstrekkelig antall for klinisk bruk. På grunn av disse utfordringene dokumenterer bare noen få rapporter generering av antigenspesifikke T-celler fra CB. Sun et al rapporterte først evnen til å generere EBV-spesifikke CD4+ T-celler ved å bruke EBV-transformerte B-celler, eller lymfoblastoidcellelinjer (LCL). Park et al rapporterte deretter evnen til å generere CMV-pp65-spesifikke T-celler fra navlestrengsblod ved å bruke CMV-immunkompleksladede DC-er, CMV-lysat og IL-12 og IL-7. Studien ved Baylor College of Medicine (BCM) viste at Ad5f35pp65-transdusert CB-avledet APC kunne brukes til å generere et stort antall autologe T-celler spesifikke for både CMV og Ad, selv fra den fenotypisk naive T-celle subpopulasjonen. Tilsetning av EBV-transformerte B-lymfoblastoidcellelinjer (LCL) til APCene gjorde at Ad/CMV-spesifisiteten til CB T-cellene ble utvidet til EBV. I tillegg gjenkjente de multivirusspesifikke T-cellene en rekke epitoper etter bare 2 ukers ekspansjon in vivo. Vi foreslår derfor at vår evne til å generere virusspesifikke CTL fra CB mot en mengde epitoper gjenkjent av både CD4+ og CD8+ T-celler bør minimere risikoen for virusflukt og maksimere terapeutisk fordel ved administrering av disse cellene til mottakere av navlestrengsblod. av alvorlig virussykdom. En klinisk studie med CB-avledede multivirusspesifikke T-celler for forebygging og behandling av virusinfeksjon etter at CBT ble startet ved BCM. (Klinisk prøvenummer: NCT01017705).