Cellules T cytotoxiques pour prévenir les infections virales

Le sang de cordon ombilical (UCB) est une source alternative facilement disponible de cellules souches hématopoïétiques (CSH) capables de reconstituer l'hématopoïèse après un traitement myéloablatif. Plus de 280 000 unités UCB ont été mises en banque dans le monde et plus de 13 000 transplantations UCB de donneurs non apparentés ont été réalisées.

Les greffes UCB offrent plusieurs avantages par rapport aux greffes de moelle osseuse adulte ou de cellules souches du sang périphérique, notamment : 1) disponibilité rapide, 2) absence de risque de donneur, 3) faible risque de maladies infectieuses transmissibles, 4) faible risque de réaction aiguë du greffon contre l'hôte ( GvHD) dans le cadre d'une inadéquation de l'antigène leucocytaire humain (HLA) (par rapport aux receveurs de moelle et de sang périphérique d'un donneur non apparenté). L'UCB est particulièrement bénéfique pour les patients issus de minorités ethniques et raciales pour lesquels les donneurs adultes de moelle et de sang ne peuvent souvent pas être identifiés.

Dans une série plus large, la prise de greffe de neutrophiles a été rapportée jusqu'à 92 %. L'incidence de la GvHD aiguë rapportée dans les séries plus importantes varie de 33-44 % à 11-22 % pour les grades II-IV et III-IV de la GvHD aiguë, respectivement. L'incidence de la GvHD chronique varie de 0 à 25 %. Ces résultats sont particulièrement remarquables puisque la plupart des paires donneur-receveur UCB sont incompatibles avec 1-2 antigènes HLA. Cependant, les MRT liées aux infections sont toujours préoccupantes après l'UCBT. Le taux de récupération hématopoïétique est plus lent après UCBT ; par conséquent, des complications infectieuses, y compris des infections virales, surviennent fréquemment.

Les lymphocytes T multivirus spécifiques du sang de cordon pourraient être appliqués avec un succès comparable aux receveurs de greffes de CB ; cependant, certains obstacles à l'extension de cette approche doivent être contournés. Ceux-ci incluent : (i) le nombre limité de lymphocytes T CB disponibles pour la manipulation et (ii) la naïveté des lymphocytes T CB. Par conséquent, le développement d'une thérapie par lymphocytes T anti-virus pour les patients subissant une TCC nécessite l'amorçage et l'expansion étendue des lymphocytes T naïfs plutôt que l'expansion directe plus limitée et simple des populations préexistantes de lymphocytes T à mémoire spécifique du virus à partir du virus. - donneurs expérimentés. De plus, les lymphocytes T CB ont une activité cytotoxique plus faible et une mort cellulaire induite par activation plus élevée que les lymphocytes T du sang périphérique. Ces limitations ont empêché la production de CTL dérivés du sang de cordon spécifiques au virus en nombre suffisant pour une utilisation clinique. En raison de ces défis, seuls quelques rapports documentent la génération de cellules T spécifiques de l'antigène à partir de CB. Sun et al ont d'abord signalé la capacité de générer des cellules T CD4 + spécifiques à l'EBV en utilisant des cellules B transformées par l'EBV ou des lignées de cellules lymphoblastoïdes (LCL). Park et al ont ensuite rapporté la capacité de générer des lymphocytes T spécifiques au CMV-pp65 à partir de sang de cordon en utilisant des DC chargées de complexe immunitaire CMV, un lysat CMV et IL-12 et IL-7. L'étude du Baylor College of Medicine (BCM) a montré que l'APC dérivée de CB transduite par Ad5f35pp65 pouvait être utilisée pour générer un grand nombre de lymphocytes T autologues spécifiques à la fois du CMV et de l'Ad, même à partir de la sous-population de lymphocytes T phénotypiquement naïves. L'ajout de lignées cellulaires B-lymphoblastoïdes (LCL) transformées par EBV aux APC a permis d'étendre la spécificité Ad/CMV des lymphocytes T CB à l'EBV. De plus, les lymphocytes T spécifiques du multivirus ont reconnu un ensemble d'épitopes après seulement 2 semaines d'expansion in vivo. Nous suggérons donc que notre capacité à générer des CTL spécifiques du virus à partir de CB contre une pléthore d'épitopes reconnus par les lymphocytes T CD4+ et CD8+ devrait minimiser le risque d'échappement viral et maximiser le bénéfice thérapeutique lors de l'administration de ces cellules aux receveurs de sang de cordon à risque. d'une maladie virale grave. Un essai clinique utilisant des lymphocytes T spécifiques de plusieurs virus dérivés de CB pour la prévention et le traitement de l'infection virale après une TCC a été lancé au BCM. (N° d'essai clinique : NCT01017705).