Cytotoxiska T-celler för att förhindra virusinfektioner

Navelsträngsblod (UCB) är en lättillgänglig alternativ källa till hemotopoietiska stamceller (HSC) som kan rekonstituera hematopoiesen efter myeloablativ terapi. Mer än 280 000 UCB-enheter har bankats över hela världen och mer än 13 000 icke-relaterade UCB-donatortransplantationer har utförts.

UCB-transplantationer erbjuder flera fördelar jämfört med benmärgs- eller perifera blodstamcellstransplantationer hos vuxna, inklusive: 1) snabb tillgänglighet, 2) avsaknad av givarrisk, 3) låg risk för överförbara infektionssjukdomar, 4) låg risk för akut graft kontra värdsjukdom ( GvHD) i inställningen av Human Leukocye Antigen (HLA) missmatchning (jämfört med mottagare av icke-relaterad donatormärg och perifert blod). UCB är särskilt fördelaktigt för patienter av etnisk och rasistisk minoritetshärkomst för vilka vuxna märg- och blodgivare ofta inte kan identifieras.

I en större serie har neutrofilengraftment rapporterats så högt som 92%. Incidensen av akut GvHD som rapporterats i större serier varierar från 33-44% till 11-22% för grad II-IV respektive III-IV akut GvHD. Incidensen av kronisk GvHD varierar från 0-25%. Dessa resultat är särskilt anmärkningsvärda eftersom de flesta UCB-donator-mottagarpar är 1-2 HLA-antigen felaktiga. Infektionsrelaterade TRM är dock fortfarande oroande efter UCBT. Hastigheten för hemopoetisk återhämtning är långsammare efter UCBT; därför förekommer ofta infektiösa komplikationer inklusive virusinfektioner.

Multivirusspecifika T-celler från navelsträngsblod kunde appliceras med jämförbar framgång till mottagare av CB-transplantationer; dock måste vissa hinder för utvidgningen av detta tillvägagångssätt kringgås. Dessa inkluderar: (i) det begränsade antalet CB T-celler tillgängliga för manipulation och (ii) naiviteten hos CB T-celler. Därför kräver utvecklingen av virusskyddande T-cellsterapi för patienter som genomgår KBT priming och omfattande expansion av naiva T-celler snarare än den mer begränsade och enkla direkta expansionen av redan existerande virusspecifika minnes T-cellspopulationer från virus -erfarna givare. Vidare har CB T-celler lägre cytotoxisk aktivitet och högre aktiveringsinducerad celldöd än T-celler från perifert blod. Dessa begränsningar har förhindrat produktionen av virusspecifika navelsträngsblod-härledda CTL i tillräckligt antal för klinisk användning. På grund av dessa utmaningar dokumenterar endast ett fåtal rapporter genereringen av antigenspecifika T-celler från CB. Sun et al rapporterade först förmågan att generera EBV-specifika CD4+ T-celler med hjälp av EBV-transformerade B-celler eller lymfoblastoida cellinjer (LCL). Park et al rapporterade sedan förmågan att generera CMV-pp65-specifika T-celler från navelsträngsblod genom att använda CMV-immunkomplexladdade DCs, CMV-lysat och IL-12 och IL-7. Studien vid Baylor College of Medicine (BCM) visade att Ad5f35pp65-transducerad CB-härledd APC kunde användas för att generera ett stort antal autologa T-celler specifika för både CMV och Ad, även från den fenotypiskt naiva T-cellssubpopulationen. Tillsats av EBV-transformerade B-lymfoblastoidcellinjer (LCL) till APC:erna gjorde att Ad/CMV-specificiteten för CB T-cellerna kunde utökas till EBV. Dessutom kände de multivirusspecifika T-cellerna igen en rad epitoper efter endast 2 veckors expansion in vivo. Vi föreslår därför att vår förmåga att generera virusspecifika CTL från CB mot en uppsjö av epitoper som känns igen av både CD4+ och CD8+ T-celler bör minimera risken för virusflykt och maximera terapeutisk nytta vid administrering av dessa celler till navelsträngsblodmottagare i riskzonen. av allvarlig virussjukdom. En klinisk prövning med CB-härledda multivirusspecifika T-celler för förebyggande och behandling av virusinfektion efter KBT startades vid BCM. (Klinisk prövning #: NCT01017705).