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Cellule T citotossiche per prevenire le infezioni da virus

10 luglio 2020 aggiornato da: Catherine Bollard, Children's National Research Institute

Trasferimento adottivo di cellule T del sangue del cordone ombelicale per prevenire e curare le infezioni da CMV, EBV e adenovirus dopo il trapianto

In questo studio, i ricercatori stanno cercando di vedere se l'infusione di "m-CTL" prevenga o tratti la riattivazione o l'infezione del citomegalovirus (CMV), del virus di Epstein Barr (EBV) e dell'adenovirus (AdV) dopo il trapianto di sangue del cordone ombelicale.

I pazienti con cancro delle cellule del sangue, altre malattie del sangue o una malattia genetica possono ricevere un trapianto di sangue del cordone ombelicale (UCBT) da un donatore non correlato. Dopo aver ricevuto un trapianto di sangue del cordone ombelicale, sono a rischio di infezioni fino a quando un nuovo sistema immunitario per combattere le infezioni cresce dalle cellule del sangue del cordone ombelicale. In questo studio, i ricercatori stanno cercando di fornire cellule speciali dal sangue del cordone ombelicale chiamate cellule T. Queste cellule cercheranno di combattere i virus che possono causare infezioni.

Gli investigatori testeranno per vedere se le cellule del sangue del donatore che sono state coltivate in un modo speciale, possono impedire ai pazienti di contrarre un'infezione. EBV, AdV e CMV sono virus che possono causare gravi infezioni potenzialmente letali in pazienti che hanno un sistema immunitario debole dopo il trapianto.

I linfociti T possono uccidere le cellule virali, ma normalmente non ce ne sono abbastanza per uccidere tutte le cellule infettate dal virus dopo il trapianto. Alcuni ricercatori hanno prelevato cellule T dal sangue di una persona, ne hanno coltivate altre in laboratorio e poi le hanno restituite alla persona durante un'infezione virale dopo un trapianto di midollo osseo. Alcuni di questi studi hanno mostrato un effetto terapeutico positivo nei pazienti che ricevono i CTL (cellule T appositamente addestrate) dopo un'infezione virale nel periodo post-trapianto. In questo studio stiamo cercando di prevenire o curare le infezioni virali somministrando i CTL subito dopo aver ricevuto il trapianto di sangue del cordone ombelicale.

Con questo studio, i ricercatori vogliono vedere se possono utilizzare un tipo di globuli bianchi chiamati cellule T per prevenire o curare l'infezione da AdV, EBV e CMV. Gli investigatori cresceranno queste cellule T dal sangue del cordone ombelicale prima del trapianto. Queste cellule sono state addestrate ad attaccare le cellule infette da adenovirus/EBV/CMV e sono chiamate cellule T citotossiche (killer) multivirus-specifiche o "m-CTL". Gli investigatori pianificherebbero di somministrare ai pazienti una dose di m-CTL in qualsiasi momento da 30 a 364 giorni dopo il trapianto. Hanno utilizzato le cellule T prodotte in questo modo dal sangue dei donatori per prevenire le infezioni nei pazienti che stanno ricevendo un trapianto di midollo osseo o di cellule staminali del sangue, ma questa sarà la prima volta che i ricercatori le ricavano dal sangue del cordone ombelicale.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Il sangue del cordone ombelicale (UCB) è una fonte alternativa prontamente disponibile di cellule staminali emopoietiche (HSC) in grado di ricostituire l'emopoiesi dopo la terapia mieloablativa. Più di 280.000 unità UCB sono state depositate in tutto il mondo e sono stati eseguiti più di 13.000 trapianti di UCB da donatori non consanguinei.

I trapianti UCB offrono diversi vantaggi rispetto ai trapianti di midollo osseo adulto o di cellule staminali del sangue periferico, tra cui: 1) rapida disponibilità, 2) assenza di rischio per il donatore, 3) basso rischio di malattie infettive trasmissibili, 4) basso rischio di malattia acuta del trapianto contro l'ospite ( GvHD) nel contesto della mancata corrispondenza dell'antigene leucocitario umano (HLA) (rispetto ai riceventi di midollo e sangue periferico da donatore non imparentato). L'UCB è particolarmente utile per i pazienti appartenenti a minoranze etniche e razziali per i quali spesso non è possibile identificare donatori di midollo e sangue adulti.

In una serie più ampia, l'attecchimento dei neutrofili è stato riportato fino al 92%. L'incidenza di GvHD acuta riportata in serie più ampie varia dal 33-44% all'11-22% per GvHD acuta di grado II-IV e III-IV, rispettivamente. L'incidenza della GvHD cronica varia dallo 0 al 25%. Questi risultati sono particolarmente degni di nota poiché la maggior parte delle coppie donatore-ricevente UCB presenta una mancata corrispondenza di 1-2 antigeni HLA. Tuttavia, i TRM correlati alle infezioni destano ancora preoccupazione dopo l'UCBT. Il tasso di recupero emopoietico è più lento dopo UCBT; pertanto le complicanze infettive, comprese le infezioni virali, si verificano frequentemente.

Le cellule T multivirus specifiche del cordone ombelicale potrebbero essere applicate con successo comparabile ai riceventi di trapianti di SCO; tuttavia, alcuni ostacoli all'estensione di questo approccio devono essere aggirati. Questi includono: (i) il numero limitato di cellule T CB disponibili per la manipolazione e (ii) l'ingenuità delle cellule T CB. Pertanto, lo sviluppo della terapia con cellule T protettive contro i virus per i pazienti sottoposti a CBT richiede l'innesco e l'ampia espansione delle cellule T naïve piuttosto che l'espansione diretta più limitata e semplice delle popolazioni di cellule T di memoria specifiche del virus preesistenti dal virus -donatori esperti. Inoltre, le cellule T CB hanno una minore attività citotossica e una maggiore morte cellulare indotta dall'attivazione rispetto alle cellule T del sangue periferico. Queste limitazioni hanno impedito la produzione di CTL derivati ​​dal sangue cordonale virus-specifici in numero sufficiente per l'uso clinico. A causa di queste sfide, solo pochi rapporti documentano la generazione di cellule T antigene-specifiche da CB. Sun et al. hanno riportato per primi la capacità di generare cellule T CD4+ specifiche per EBV utilizzando cellule B trasformate da EBV o linee cellulari linfoblastoidi (LCL). Park et al. hanno quindi riportato la capacità di generare cellule T specifiche per CMV-pp65 dal sangue del cordone ombelicale utilizzando DC caricate con complessi immuni al CMV, lisato di CMV e IL-12 e IL-7. Lo studio presso il Baylor College of Medicine (BCM) ha mostrato che l'APC derivato da CB trasdotto da Ad5f35pp65 potrebbe essere utilizzato per generare un gran numero di cellule T autologhe specifiche sia per CMV che per Ad, anche dalla sottopopolazione di cellule T fenotipicamente naive. L'aggiunta di linee cellulari B-linfoblastoidi (LCL) trasformate da EBV alle APC ha consentito di estendere la specificità Ad/CMV delle cellule T CB all'EBV. Inoltre, le cellule T specifiche del multivirus hanno riconosciuto una serie di epitopi dopo solo 2 settimane di espansione in vivo. Suggeriamo quindi che la nostra capacità di generare CTL virus-specifici da CB contro una pletora di epitopi riconosciuti dalle cellule T sia CD4+ che CD8+ dovrebbe ridurre al minimo il rischio di fuga virale e massimizzare il beneficio terapeutico sulla somministrazione di queste cellule ai riceventi di sangue cordonale a rischio di grave malattia virale. Al BCM è stato avviato uno studio clinico che utilizza cellule T specifiche multi-virus derivate da CB per la prevenzione e il trattamento dell'infezione virale dopo la CBT. (Prova clinica n.: NCT01017705).

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

10

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Stati Uniti, 20010
        • Childrens National Medical Center
    • Texas
      • Houston, Texas, Stati Uniti
        • Amanda Olson, MD

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

3 anni e precedenti (Bambino, Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criteri di inclusione al momento dell'appalto:

  • Paziente con malattie maligne o non maligne che sono candidati al trapianto.
  • I pazienti devono avere una o più unità di CB abbinate al paziente per gli antigeni di classe I (sierologici) e II (molecolari) HLA 4, 5 o 6/6.

Criteri di inclusione al momento dell'infusione di CTL:

  • Destinatari di almeno un'unità di sangue del cordone ombelicale non manipolata frazionata in 2 frazioni (ovvero da un donatore HLA compatibile o non compatibile non correlato) trapiantati a rischio o con CMV/malattia adenovirale o riattivazione.
  • Punteggi Lansky/Karnofsky >60
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) superiore a 500/ul.
  • Nessuna evidenza di GVHD> Grado II al momento dell'arruolamento.
  • Aspettativa di vita > 30 giorni
  • Assenza di malattia renale grave (creatinina > x 3 normale per l'età)
  • Assenza di grave malattia epatica. La bilirubina diretta deve essere < 3 mg/dl e l'AST < 5 volte il limite superiore della norma.
  • Il paziente deve essere almeno 30 giorni dopo il trapianto per essere idoneo a ricevere CTL
  • Consenso informato scritto e/o linea di assenso firmata da paziente, genitore o tutore.
  • Paziente non in Fi02 >60%

Criteri di esclusione al momento dell'Appalto

  • Incinta o in allattamento
  • Pazienti con malattia attiva del sistema nervoso centrale
  • Pazienti con performance status di Karnofsky <70%
  • Pazienti con mielofibrosi di grado 3 o 4 o primaria
  • Pazienti con donatori correlati idonei

Criteri di esclusione al momento dell'infusione di CTL

  • Incinta o in allattamento
  • Impossibile svezzare gli steroidi a ≤0,5 mg/kg/giorno di prednisone.
  • Pazienti con altre infezioni non controllate (eccetto CMV e/o adenovirus e/o EBVemia).
  • Pazienti con chimerismo del donatore inferiore al 50% nel sangue periferico o nel midollo osseo o pazienti con recidiva della malattia originale.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Linfociti T citotossici (CTL)
Linfociti T citotossici (CTL). Le cellule T specifiche per CMV/AdV/EBV saranno somministrate mediante iniezione endovenosa lenta in 1-2 minuti. Saranno esplorati quattro livelli di dose. Il livello di dose più basso sarà 5x106 cellule/m2 e il più alto sarà 2,5x107/m2. Durante la fase di aumento della dose verranno inseriti da due a sei pazienti per ciascun livello di dose (a seconda della tossicità). Se non ci sono tossicità e l'efficacia immunologica non è osservata a nessuna dose, le dosi saranno ulteriormente aumentate dopo un'ulteriore approvazione locale e federale.
Droga: Linfociti T citotossici (CTL).

Questo studio di dose-escalation di fase I è progettato per valutare la sicurezza dei linfociti T citotossici (CTL) derivati ​​da donatori. L'escalation della dose è guidata dal metodo di rivalutazione continua modificato (mCRM) al fine di determinare la dose massima tollerata (MTD). Per ciascun gruppo, MTD è definita come la dose alla quale la probabilità di DLT è al massimo del 21%. Sono in corso di valutazione quattro livelli di dose, vale a dire 5x106 cellule/m2, 1,0x107 cellule/m2, 1,5x107 cellule/m2 e 2,5x107 cellule/m2 con probabilità a priori di tossicità stimate rispettivamente al 5%, 7,1%, 10% e 21%. .

Due pazienti sono assegnati in ciascuna coorte e sono seguiti per 30 giorni dopo l'iniezione endovenosa per la valutazione dei DLT. Lo studio continua fino a quando un minimo di 12 pazienti sono stati trattati e si interrompe quando è stato trattato un massimo di 18 pazienti.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Per valutare la sicurezza della somministrazione di CTL
Lasso di tempo: A 45 giorni dall'infusione

L'endpoint primario è valutare la sicurezza della somministrazione di CTL a 45 giorni dopo l'infusione. L'endpoint di sicurezza sarà definito come GvHD acuta di grado III-IV o tossicità di grado 3 o superiore. Altre tossicità da considerare includono la tossicità gastrointestinale, renale, emorragica, cardiovascolare, neurologica, della coagulazione, vascolare e polmonare.

Per lo studio, due pazienti sono assegnati in ciascuna coorte e sono seguiti per 45 giorni dopo l'iniezione endovenosa di cellule T virus-specifiche per la valutazione dei DLT. Un massimo di 18 pazienti saranno accumulati in ciascun gruppo. La dose massima tollerata finale (MTD) sarà la dose con probabilità più vicina al tasso di tossicità target in questi punti terminali. Il processo continua fino a quando un minimo di 12 pazienti sono stati trattati. Lo studio si interromperà quando saranno stati trattati al massimo 18 pazienti o quando sei pazienti saranno stati trattati all'attuale MTD. Pertanto prevediamo di arruolare tra 12 e 18 pazienti in questo studio.
A 45 giorni dall'infusione

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Carica virale
Lasso di tempo: La carica virale sarà monitorata prima dell'infusione e dopo l'infusione settimanalmente per un totale di 60 giorni.

La carica virale sarà monitorata mediante amplificazione PCR. Le colture di sorveglianza AdV o gli studi PCR in pazienti con AdV pre CTL positivo verranno prelevati prima dell'infusione e poi settimanalmente per 60 giorni.

I pazienti saranno monitorati utilizzando saggi ELISPOT o saggi tetrameri con appropriate miscele di peptidi virali specifici se sono disponibili numeri di cellule sufficienti e reagenti appropriati.
La carica virale sarà monitorata prima dell'infusione e dopo l'infusione settimanalmente per un totale di 60 giorni.

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Children's National Research Institute

Collaboratori

M.D. Anderson Cancer Center

Investigatori

  • Investigatore principale: Catherine M Bollard, M.D, Children's National Research Institute

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 settembre 2013

Completamento primario (Effettivo)

25 marzo 2020

Completamento dello studio (Effettivo)

25 marzo 2020

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

8 agosto 2013

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

14 agosto 2013

Primo Inserito (Stima)

16 agosto 2013

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

14 luglio 2020

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

10 luglio 2020

Ultimo verificato

1 luglio 2020

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • ACTCAT2

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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