Cytotoksyczne limfocyty T zapobiegające infekcjom wirusowym

Krew pępowinowa (UCB) jest łatwo dostępnym alternatywnym źródłem hemotopoetycznych komórek macierzystych (HSC), które są zdolne do odtwarzania hematopoezy po terapii mieloablacyjnej. Na całym świecie zgromadzono ponad 280 000 jednostek UCB i wykonano ponad 13 000 przeszczepów UCB od niespokrewnionych dawców.

Przeszczepy UCB mają kilka zalet w porównaniu z przeszczepami dorosłego szpiku kostnego lub komórek macierzystych krwi obwodowej, w tym: 1) szybka dostępność, 2) brak ryzyka dawcy, 3) niskie ryzyko zakaźnych chorób zakaźnych, 4) niskie ryzyko ostrej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi ( GvHD) w warunkach niedopasowania ludzkiego antygenu leukocytów (HLA) (w porównaniu z biorcami szpiku i krwi obwodowej od niespokrewnionych dawców). UCB jest szczególnie korzystne dla pacjentów należących do mniejszości etnicznych i rasowych, u których często nie można zidentyfikować dorosłych dawców szpiku i krwi.

W większej serii przypadków wszczepienia neutrofili odnotowano aż 92%. Częstość występowania ostrej GvHD zgłaszanej w większych seriach waha się od 33-44% do 11-22% odpowiednio dla ostrej GvHD stopnia II-IV i III-IV. Częstość występowania przewlekłej GvHD waha się od 0 do 25%. Wyniki te są szczególnie godne uwagi, ponieważ większość par dawca-biorca UCB ma niedopasowany antygen 1-2 HLA. Jednak TRM związane z infekcjami nadal budzą obawy po UCBT. Tempo regeneracji układu krwiotwórczego jest wolniejsze po UCBT; dlatego często występują powikłania infekcyjne, w tym infekcje wirusowe.

Komórki T swoiste dla wielu wirusów z krwi pępowinowej mogą być stosowane z porównywalnym powodzeniem u biorców przeszczepów CB; należy jednak ominąć pewne przeszkody w rozszerzeniu tego podejścia. Należą do nich: (i) ograniczona liczba komórek T CB dostępnych do manipulacji oraz (ii) naiwność komórek T CB. W związku z tym opracowanie chroniącej przed wirusami terapii komórek T dla pacjentów poddawanych CBT wymaga wstępnej i rozległej ekspansji naiwnych komórek T, a nie bardziej ograniczonej i prostej bezpośredniej ekspansji istniejących wcześniej specyficznych dla wirusa populacji komórek T pamięci z wirusa - doświadczeni dawcy. Ponadto limfocyty T CB mają niższą aktywność cytotoksyczną i większą śmierć komórek wywołaną aktywacją niż limfocyty T krwi obwodowej. Te ograniczenia uniemożliwiły wytwarzanie CTL pochodzących z krwi pępowinowej specyficznych dla wirusa w liczbie wystarczającej do użytku klinicznego. Z powodu tych wyzwań tylko kilka raportów dokumentuje generowanie komórek T specyficznych dla antygenu z CB. Sun i wsp. jako pierwsi opisali zdolność do generowania komórek T CD4+ specyficznych dla EBV przy użyciu komórek B transformowanych EBV lub linii komórek limfoblastoidalnych (LCL). Następnie Park i wsp. opisali zdolność do generowania komórek T specyficznych dla CMV-pp65 z krwi pępowinowej przy użyciu DC obciążonych kompleksem immunologicznym CMV, lizatu CMV oraz IL-12 i IL-7. Badanie przeprowadzone w Baylor College of Medicine (BCM) wykazało, że APC pochodzące z CB transdukowane Ad5f35pp65 można wykorzystać do wytworzenia dużej liczby autologicznych komórek T specyficznych zarówno dla CMV, jak i Ad, nawet z fenotypowo naiwnej subpopulacji komórek T. Dodanie transformowanych EBV linii komórkowych B-limfoblastoidalnych (LCL) do APC umożliwiło rozszerzenie specyficzności Ad/CMV komórek T CB na EBV. Ponadto komórki T specyficzne dla wielu wirusów rozpoznawały szereg epitopów po zaledwie 2 tygodniach namnażania in vivo. Dlatego sugerujemy, że nasza zdolność do generowania CTL specyficznych dla wirusa z CB przeciwko mnóstwu epitopów rozpoznawanych zarówno przez komórki T CD4 +, jak i CD8 + powinna zminimalizować ryzyko ucieczki wirusa i zmaksymalizować korzyści terapeutyczne po podaniu tych komórek biorcy krwi pępowinowej z grupy ryzyka ciężkiej choroby wirusowej. W BCM rozpoczęto badanie kliniczne z wykorzystaniem komórek T pochodzących z CB, specyficznych dla wielu wirusów, do zapobiegania i leczenia infekcji wirusowych po CBT. (Nr badania klinicznego: NCT01017705).