Células T citotóxicas para prevenir infecções por vírus

O sangue do cordão umbilical (UCB) é uma fonte alternativa prontamente disponível de células-tronco hematopoiéticas (HSCs) que é capaz de reconstituir a hematopoiese após a terapia mieloablativa. Mais de 280.000 unidades de UCB foram depositadas em todo o mundo e mais de 13.000 transplantes de SCU de doadores não aparentados foram realizados.

Os transplantes de UCB oferecem várias vantagens em relação aos transplantes de medula óssea de adultos ou células-tronco do sangue periférico, incluindo: 1) disponibilidade rápida, 2) ausência de risco do doador, 3) baixo risco de doenças infecciosas transmissíveis, 4) baixo risco de doença aguda do enxerto contra o hospedeiro ( GvHD) no cenário de incompatibilidade do antígeno leucocitário humano (HLA) (em comparação com receptores de medula de doadores não relacionados e sangue periférico). O SCU é particularmente benéfico para pacientes de descendência étnica e racial minoritária para os quais os doadores adultos de medula e sangue muitas vezes não podem ser identificados.

Em uma série maior, o enxerto de neutrófilos foi relatado em até 92%. A incidência de GvHD aguda relatada em séries maiores varia de 33-44% a 11-22% para GvHD aguda de graus II-IV e III-IV, respectivamente. A incidência de GvHD crônica varia de 0-25%. Esses resultados são particularmente notáveis, uma vez que a maioria dos pares de doadores-receptores de SCU são 1-2 antígenos HLA incompatíveis. No entanto, TRMs relacionados à infecção ainda são motivo de preocupação após UCBT. A taxa de recuperação hemopoiética é mais lenta após UCBT; portanto, complicações infecciosas, incluindo infecções virais, ocorrem com frequência.

Células T específicas para vários vírus do Cord Blood podem ser aplicadas com sucesso comparável a receptores de transplantes de CB; no entanto, certos obstáculos à extensão dessa abordagem devem ser contornados. Estes incluem: (i) o número limitado de células T CB disponíveis para manipulação e (ii) a ingenuidade das células T CB. Portanto, o desenvolvimento da terapia de células T protetoras de vírus para pacientes submetidos a TCC requer a iniciação e expansão extensiva de células T virgens, em vez da expansão direta mais limitada e simples de populações de células T de memória específicas de vírus pré-existentes de vírus - doadores experientes. Além disso, as células T CB têm menor atividade citotóxica e maior morte celular induzida por ativação do que as células T do sangue periférico. Estas limitações impediram a produção de CTL derivados do sangue do cordão específico do vírus em número suficiente para uso clínico. Devido a esses desafios, apenas alguns relatórios documentam a geração de células T específicas do antígeno a partir de CB. Sun et al relataram pela primeira vez a capacidade de gerar células T CD4+ específicas de EBV usando células B transformadas por EBV ou linhas de células linfoblastóides (LCL). Park et al relataram a capacidade de gerar células T específicas de CMV-pp65 a partir do sangue do cordão umbilical usando DCs carregadas com complexo imune de CMV, lisado de CMV e IL-12 e IL-7. O estudo no Baylor College of Medicine (BCM) mostrou que o APC derivado de CB transduzido por Ad5f35pp65 poderia ser usado para gerar um grande número de células T autólogas específicas para CMV e Ad, mesmo da subpopulação de células T fenotipicamente virgem. A adição de linhagens de células B-linfoblastóides (LCL) transformadas por EBV às APCs permitiu que a especificidade Ad/CMV das células T CB fosse estendida para EBV. Além disso, as células T específicas de multivírus reconheceram uma série de epítopos após apenas 2 semanas de expansão in vivo. Portanto, sugerimos que nossa capacidade de gerar CTL específico de vírus a partir de CB contra uma infinidade de epítopos reconhecidos por células T CD4+ e CD8+ deve minimizar o risco de escape viral e maximizar o benefício terapêutico na administração dessas células a receptores de sangue do cordão umbilical em risco de doença viral grave. Um ensaio clínico usando células T específicas para múltiplos vírus derivados de CB para a prevenção e tratamento de infecção viral após TCC foi iniciado no BCM. (Ensaio clínico nº: NCT01017705).