Cytotoxické T buňky k prevenci virových infekcí

Pupečníková krev (UCB) je snadno dostupným alternativním zdrojem hemotopoetických kmenových buněk (HSC), které jsou schopny obnovit krvetvorbu po myeloablativní terapii. Na celém světě bylo uloženo více než 280 000 jednotek UCB a bylo provedeno více než 13 000 nepříbuzných dárcovských transplantací UCB.

Transplantace UCB nabízí několik výhod oproti transplantacím kostní dřeně nebo periferních kmenových buněk dospělých, včetně: 1) rychlé dostupnosti, 2) absence rizika dárce, 3) nízkého rizika přenosných infekčních onemocnění, 4) nízkého rizika akutního onemocnění štěpu proti hostiteli ( GvHD) v případě neshody lidského leukocytárního antigenu (HLA) (ve srovnání s příjemci nepříbuzného dárce kostní dřeně a periferní krve). UCB je zvláště přínosná pro pacienty etnického a rasového původu, u kterých často nelze identifikovat dospělé dárce dřeně a krve.

Ve větší sérii bylo přihojení neutrofilů hlášeno až 92 %. Incidence akutní GvHD uváděná ve větších sériích se pohybuje od 33-44 % do 11-22 % pro stupně II-IV a III-IV akutní GvHD, v daném pořadí. Výskyt chronické GvHD se pohybuje v rozmezí 0–25 %. Tyto výsledky jsou zvláště pozoruhodné, protože většina párů UCB dárce-příjemce má 1-2 HLA antigen neshodující se. TRM související s infekcí však po UCBT stále vyvolávají obavy. Rychlost obnovy krvetvorby je po UCBT pomalejší; proto se často vyskytují infekční komplikace včetně virových infekcí.

Multivirové specifické T buňky z pupečníkové krve by mohly být aplikovány se srovnatelným úspěchem u příjemců transplantací CB; je však třeba obejít určité překážky rozšíření tohoto přístupu. Ty zahrnují: (i) omezený počet CB T-buněk dostupných pro manipulaci a (ii) naivitu CB T-buněk. Proto vývoj virové ochranné terapie T-buněk pro pacienty podstupující CBT vyžaduje aktivaci a extenzivní expanzi naivních T-buněk spíše než omezenější a jednodušší přímou expanzi již existujících virově specifických populací paměťových T-buněk z viru. - zkušení dárci. Dále, CB T-buňky mají nižší cytotoxickou aktivitu a vyšší aktivací indukovanou buněčnou smrt než T-buňky periferní krve. Tato omezení zabránila produkci virově specifických CTL pocházejících z pupečníkové krve v dostatečném množství pro klinické použití. Kvůli těmto problémům pouze několik zpráv dokumentuje tvorbu antigen-specifických T buněk z CB. Sun et al poprvé uvedli schopnost generovat EBV-specifické CD4+ T buňky pomocí EBV-transformovaných B-buněk nebo lymfoblastoidních buněčných linií (LCL). Park et al poté uvedli schopnost generovat CMV-pp65-specifické T buňky z pupečníkové krve pomocí CMV-imunitního komplexu nabitých DC, CMV lyzátu a IL-12 a IL-7. Studie na Baylor College of Medicine (BCM) ukázala, že Ad5f35pp65-transdukované CB-odvozené APC by mohly být použity k vytvoření velkého počtu autologních T-buněk specifických pro CMV i Ad, dokonce i z fenotypově naivní subpopulace T-buněk. Přidání EBV-transformovaných B-lymfoblastoidních buněčných linií (LCL) k APC umožnilo rozšíření Ad/CMV specificity CB T-buněk na EBV. Kromě toho multivirově specifické T-buňky rozpoznaly řadu epitopů po pouhých 2 týdnech expanze in vivo. Navrhujeme proto, aby naše schopnost vytvářet virově specifické CTL z CB proti velkému množství epitopů rozpoznávaných jak CD4+, tak CD8+ T-buňkami, by měla minimalizovat riziko úniku viru a maximalizovat terapeutický přínos při podávání těchto buněk rizikovým příjemcům pupečníkové krve. závažného virového onemocnění. V BCM byla zahájena klinická studie používající multivirové specifické T buňky odvozené od CB pro prevenci a léčbu virové infekce po CBT. (Č. ​​klinického hodnocení: NCT01017705).