Células T citotóxicas para prevenir infecciones virales
Transferencia adoptiva de células T de sangre de cordón umbilical para prevenir y tratar infecciones por CMV, EBV y adenovirus después del trasplante
En este estudio, los investigadores están tratando de ver si la infusión de "m-CTL" prevendrá o tratará la reactivación o infección del citomegalovirus (CMV), el virus de Epstein Barr (EBV) y el adenovirus (AdV) después del trasplante de sangre del cordón umbilical.
Los pacientes con cáncer de células sanguíneas, otra enfermedad de la sangre o una enfermedad genética pueden recibir un trasplante de sangre del cordón umbilical (UCBT, por sus siglas en inglés) de un donante no emparentado. Después de recibir un trasplante de sangre del cordón umbilical, corren el riesgo de contraer infecciones hasta que crezca un nuevo sistema inmunitario para combatir las infecciones a partir de las células de la sangre del cordón umbilical. En este estudio, los investigadores intentan administrar células especiales de la sangre del cordón umbilical llamadas células T. Estas células intentarán combatir los virus que pueden causar infecciones.
Los investigadores realizarán pruebas para ver si las células sanguíneas del donante que se han cultivado de una manera especial pueden evitar que los pacientes contraigan una infección. EBV, AdV y CMV son virus que pueden causar infecciones graves y potencialmente mortales en pacientes que tienen sistemas inmunitarios débiles después del trasplante.
Los linfocitos T pueden matar las células virales, pero normalmente no hay suficientes para matar todas las células infectadas por el virus después del trasplante. Algunos investigadores tomaron células T de la sangre de una persona, cultivaron más en el laboratorio y luego se las devolvieron a la persona durante una infección viral después de un trasplante de médula ósea. Algunos de estos estudios han demostrado un efecto terapéutico positivo en pacientes que reciben CTL (células T especialmente entrenadas) después de una infección viral en el período posterior al trasplante. En este estudio, estamos tratando de prevenir o tratar las infecciones virales administrando los CTL poco después de recibir el trasplante de sangre del cordón umbilical.
Con este estudio, los investigadores quieren ver si pueden usar un tipo de glóbulos blancos llamados células T para prevenir o tratar la infección por AdV, EBV y CMV. Los investigadores cultivarán estas células T a partir de la sangre del cordón umbilical antes del trasplante. Estas células han sido entrenadas para atacar células infectadas con adenovirus/EBV/CMV y se denominan células T citotóxicas (asesinas) específicas de multivirus o "m-CTL". Los investigadores planearían dar a los pacientes una dosis de m-CTL en cualquier momento entre 30 y 364 días después de su trasplante. Han utilizado células T producidas de esta manera a partir de la sangre de donantes para prevenir infecciones en pacientes que reciben un trasplante de médula ósea o de células madre sanguíneas, pero esta será la primera vez que los investigadores las produzcan a partir de la sangre del cordón umbilical.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La sangre del cordón umbilical (UCB) es una fuente alternativa fácilmente disponible de células madre hematopoyéticas (HSC) que es capaz de reconstituir la hematopoyesis después de la terapia mieloablativa. Se han almacenado más de 280 000 unidades de SCU en todo el mundo y se han realizado más de 13 000 trasplantes de SCU de donantes no emparentados.
Los trasplantes UCB ofrecen varias ventajas sobre los trasplantes de células madre de sangre periférica o de médula ósea de adultos, que incluyen: 1) rápida disponibilidad, 2) ausencia de riesgo del donante, 3) bajo riesgo de enfermedades infecciosas transmisibles, 4) bajo riesgo de enfermedad aguda de injerto contra huésped ( GvHD) en el contexto de un desajuste del antígeno leucocitario humano (HLA) (en comparación con los receptores de sangre periférica y médula de donantes no emparentados). UCB es particularmente beneficioso para los pacientes de ascendencia de minorías étnicas y raciales para quienes a menudo no se pueden identificar donantes adultos de médula y sangre.
En una serie más grande, el injerto de neutrófilos se ha informado hasta en un 92%. La incidencia de EICH aguda informada en series más amplias oscila entre el 33-44 % y el 11-22 % para los grados II-IV y III-IV de la EICH aguda, respectivamente. La incidencia de EICH crónica oscila entre 0 y 25 %. Estos resultados son particularmente notables ya que la mayoría de los pares de donante-receptor de UCB son 1-2 incompatibles con el antígeno HLA. Sin embargo, los TRM relacionados con infecciones siguen siendo motivo de preocupación después de UCBT. La tasa de recuperación hemopoyética es más lenta después de UCBT; por lo tanto, las complicaciones infecciosas, incluidas las infecciones virales, ocurren con frecuencia.
Las células T específicas de virus múltiples de la sangre del cordón umbilical podrían aplicarse con un éxito comparable a los receptores de trasplantes de CB; sin embargo, deben sortearse ciertos obstáculos a la extensión de este enfoque. Estos incluyen: (i) el número limitado de células T CB disponibles para la manipulación y (ii) la ingenuidad de las células T CB. Por lo tanto, el desarrollo de la terapia de células T protectoras contra virus para pacientes sometidos a TCC requiere la preparación y expansión extensa de células T vírgenes en lugar de la expansión directa más limitada y simple de poblaciones de células T de memoria específicas de virus preexistentes a partir de virus. -donantes experimentados. Además, las células T CB tienen menor actividad citotóxica y mayor muerte celular inducida por activación que las células T de sangre periférica. Estas limitaciones han impedido la producción de CTL derivados de sangre de cordón umbilical específicos de virus en cantidades suficientes para uso clínico. Debido a estos desafíos, solo unos pocos informes documentan la generación de células T específicas de antígeno a partir de CB. Sun et al informaron por primera vez sobre la capacidad de generar células T CD4+ específicas de EBV utilizando células B transformadas por EBV o líneas celulares linfoblastoides (LCL). Park et al luego informaron la capacidad de generar células T específicas de CMV-pp65 a partir de la sangre del cordón umbilical mediante el uso de CD cargadas de complejos inmunes de CMV, lisado de CMV e IL-12 e IL-7. El estudio en el Baylor College of Medicine (BCM) mostró que la APC derivada de CB transducida con Ad5f35pp65 podría usarse para generar grandes cantidades de células T autólogas específicas tanto para CMV como para Ad, incluso de la subpoblación de células T fenotípicamente ingenua. La adición de líneas celulares de linfoblastoides B (LCL) transformadas por EBV a las APC permitió que la especificidad Ad/CMV de las células T CB se extendiera a EBV. Además, las células T específicas de multivirus reconocieron una variedad de epítopos después de solo 2 semanas de expansión in vivo. Por lo tanto, sugerimos que nuestra capacidad para generar CTL específicos de virus a partir de CB contra una plétora de epítopos reconocidos por células T CD4+ y CD8+ debería minimizar el riesgo de escape viral y maximizar el beneficio terapéutico en la administración de estas células a receptores de sangre de cordón umbilical en riesgo. de enfermedad viral grave. Un ensayo clínico que utiliza células T específicas de virus múltiples derivadas de CB para la prevención y el tratamiento de infecciones virales después de que se inició la TCC en BCM. (Ensayo clínico n.°: NCT01017705).
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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District of Columbia
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Washington, District of Columbia, Estados Unidos, 20010
- Childrens National Medical Center
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos
- Amanda Olson, MD
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión al momento de la Contratación:
- Paciente con enfermedades malignas o no malignas candidatos a trasplante.
- Los pacientes deben tener una unidad (o unidades) CB compatible con el paciente en 4, 5 o 6/6 antígenos HLA de clase I (serológica) y II (molecular).
Criterios de inclusión en el momento de la infusión de CTL:
- Receptores de al menos una unidad de sangre de cordón umbilical no manipulada fraccionada en 2 fracciones (es decir, de un donante no emparentado HLA compatible o no compatible) trasplante en riesgo de o con CMV/enfermedad adenoviral o reactivación.
- Puntuaciones de Lansky/Karnofsky >60
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) superior a 500/ul.
- Sin evidencia de EICH > Grado II al momento de la inscripción.
- Esperanza de vida > 30 días
- Ausencia de enfermedad renal severa (Creatinina > x 3 normal para la edad)
- Ausencia de enfermedad hepática grave. La bilirrubina directa debe ser < 3 mg/dl y AST < 5 veces el límite superior de lo normal.
- El paciente debe estar al menos 30 días después del trasplante para ser elegible para recibir CTL
- Consentimiento informado por escrito y/o línea de asentimiento firmada por el paciente, padre o tutor.
- Paciente no en Fi02 de >60%
Criterios de exclusión al momento de la Contratación
- embarazada o lactando
- Pacientes con enfermedad activa del sistema nervioso central
- Pacientes con estado funcional de Karnofsky <70%
- Pacientes con grado 3 o 4 o mielofibrosis primaria
- Pacientes con donantes emparentados adecuados
Criterios de exclusión en el momento de la infusión de CTL
- embarazada o lactando
- No se pueden reducir los esteroides a ≤0,5 mg/kg/día de prednisona.
- Pacientes con otras infecciones no controladas (excepto CMV y/o adenovirus y/o EBVemia).
- Pacientes con menos del 50% de quimerismo de donantes en sangre periférica o médula ósea o pacientes con recaída de la enfermedad original.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Linfocitos T citotóxicos (CTL)
Linfocitos T citotóxicos (CTL).
Las células T específicas de CMV/AdV/EBV se administrarán mediante una inyección intravenosa lenta durante 1-2 minutos.
Se explorarán cuatro niveles de dosis.
El nivel de dosis más bajo será de 5x106 células/m2 y el más alto será de 2,5x107/m2.
Durante la fase de escalada de dosis, se ingresarán de dos a seis pacientes en cada nivel de dosis (dependiendo de la toxicidad).
Si no hay toxicidades y no se observa eficacia inmunológica en ninguna dosis, entonces las dosis se incrementarán aún más después de una aprobación adicional local y federal.
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Este ensayo de aumento de dosis de Fase I está diseñado para evaluar la seguridad de los linfocitos T citotóxicos (CTL) derivados de donantes. El aumento de la dosis se guía por el método de reevaluación continua modificado (mCRM) para determinar la dosis máxima tolerada (MTD). Para cada grupo, la MTD se define como la dosis a la que la probabilidad de DLT es como máximo del 21 %. Se están evaluando cuatro niveles de dosis, a saber, 5x106 células/m2, 1,0x107 células/m2, 1,5x107 células/m2 y 2,5x107 células/m2 con probabilidades previas de toxicidad estimadas en 5 %, 7,1 %, 10 % y 21 %, respectivamente. . Se asignan dos pacientes en cada cohorte y se les hace un seguimiento durante 30 días después de la inyección IV para evaluar las DLT. El ensayo continúa hasta que se hayan tratado un mínimo de 12 pacientes y se detiene cuando se haya tratado a un máximo de 18 pacientes. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Evaluar la seguridad de la administración de CTL
Periodo de tiempo: A los 45 días post-infusión
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El criterio principal de valoración es evaluar la seguridad de la administración de CTL 45 días después de la infusión. El criterio de valoración de seguridad se definirá como EICH aguda de grados III-IV o grado 3 o toxicidad superior. Otras toxicidades a considerar incluyen toxicidad GI, renal, hemorrágica, cardiovascular, neurológica, coagulación, vascular y pulmonar. Para el ensayo, se asignan dos pacientes en cada cohorte y se les hace un seguimiento durante 45 días después de la inyección IV de células T específicas del virus para evaluar las DLT. Se acumulará un máximo de 18 pacientes en cada grupo. La dosis máxima tolerada final (MTD) será la dosis con probabilidad más cercana a la tasa de toxicidad objetivo en estos puntos de terminación. El ensayo continúa hasta que se hayan tratado un mínimo de 12 pacientes. El ensayo se detendrá cuando se hayan tratado los 18 pacientes como máximo, o cuando se hayan tratado seis pacientes en la MTD actual. Por lo tanto, esperamos inscribir entre 12 y 18 pacientes en este ensayo. |
A los 45 días post-infusión
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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La carga viral
Periodo de tiempo: La carga viral se controlará antes de la infusión y después de la infusión semanalmente durante un total de 60 días.
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La carga viral se controlará mediante amplificación por PCR. Los cultivos de vigilancia de AdV o los estudios de PCR en pacientes con AdV pre CTL positivo se tomarán antes de la infusión y luego semanalmente durante 60 días. Los pacientes serán monitoreados utilizando ensayos ELISPOT o ensayos de tetrámeros con mezclas de péptidos virales específicos apropiados si hay suficientes números de células y reactivos apropiados disponibles. |
La carga viral se controlará antes de la infusión y después de la infusión semanalmente durante un total de 60 días.
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Catherine M Bollard, M.D, Children's National Research Institute
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- ACTCAT2
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