Cytotoxische T-cellen om virusinfecties te voorkomen
Adoptieve overdracht van T-cellen uit navelstrengbloed om CMV-, EBV- en adenovirusinfecties na transplantatie te voorkomen en te behandelen
In deze studie proberen onderzoekers te zien of infusie van "m-CTL's" cytomegalovirus (CMV), Epstein Barr Virus (EBV) en adenovirus (AdV) reactivering of infectie na navelstrengbloedtransplantatie zal voorkomen of behandelen.
Patiënten met bloedcelkanker, een andere bloedziekte of een genetische ziekte kunnen een navelstrengbloedtransplantatie (UCBT) krijgen van een niet-verwante donor. Na een navelstrengbloedtransplantatie lopen ze het risico op infecties totdat een nieuw immuunsysteem om infecties te bestrijden uit de navelstrengbloedcellen groeit. In deze studie proberen onderzoekers speciale cellen uit het navelstrengbloed toe te dienen die T-cellen worden genoemd. Deze cellen zullen proberen virussen te bestrijden die een infectie kunnen veroorzaken.
Onderzoekers gaan testen of bloedcellen van donoren die op een speciale manier zijn gekweekt, kunnen voorkomen dat patiënten een infectie krijgen. EBV, AdV en CMV zijn virussen die na transplantatie ernstige levensbedreigende infecties kunnen veroorzaken bij patiënten met een zwak immuunsysteem.
T-lymfocyten kunnen virale cellen doden, maar normaal gesproken zijn er niet genoeg om alle met virus geïnfecteerde cellen na transplantatie te doden. Sommige onderzoekers hebben T-cellen uit het bloed van een persoon gehaald, er meer van gekweekt in het laboratorium en ze vervolgens teruggegeven aan de persoon tijdens een virale infectie na een beenmergtransplantatie. Sommige van deze onderzoeken hebben een positief therapeutisch effect aangetoond bij patiënten die de CTL's (speciaal getrainde T-cellen) kregen na een virale infectie in de post-transplantatieperiode. In deze studie proberen we virale infecties te voorkomen of te behandelen door de CTL's kort na de navelstrengbloedtransplantatie te geven.
Met deze studie willen onderzoekers zien of ze een soort witte bloedcellen genaamd T-cellen kunnen gebruiken om AdV-, EBV- en CMV-infecties te voorkomen of te behandelen. Onderzoekers zullen deze T-cellen vóór de transplantatie uit het navelstrengbloed laten groeien. Deze cellen zijn getraind om adenovirus/EBV/CMV-geïnfecteerde cellen aan te vallen en worden multivirus-specifieke cytotoxische (killer) T-cellen of "m-CTL" genoemd. Onderzoekers zouden van plan zijn patiënten één dosis m-CTL te geven op elk moment van 30 tot 364 dagen na uw transplantatie. Ze hebben T-cellen gebruikt die op deze manier zijn gemaakt uit het bloed van donoren om infecties te voorkomen bij patiënten die een beenmerg- of bloedstamceltransplantatie krijgen, maar dit zal de eerste keer zijn dat onderzoekers ze maken van navelstrengbloed.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Navelstrengbloed (UCB) is een gemakkelijk verkrijgbare alternatieve bron van hematopoëtische stamcellen (HSC's) die hematopoëse kan herstellen na myeloablatieve therapie. Wereldwijd zijn er meer dan 280.000 UCB-eenheden gebankt en zijn er meer dan 13.000 niet-verwante UCB-donortransplantaties uitgevoerd.
UCB-transplantaties bieden verschillende voordelen ten opzichte van volwassen beenmerg- of perifere bloedstamceltransplantaties, waaronder: 1) snelle beschikbaarheid, 2) afwezigheid van donorrisico, 3) laag risico op overdraagbare infectieziekten, 4) laag risico op acute graft-versus-hostziekte ( GvHD) in de setting van Human Leukocye Antigen (HLA) mismatch (vergeleken met ontvangers van niet-verwant donormerg en perifeer bloed). UCB is vooral gunstig voor patiënten van etnische en raciale minderheidsafkomst voor wie volwassen merg- en bloeddonoren vaak niet kunnen worden geïdentificeerd.
In een grotere reeks is de implantatie van neutrofielen gemeld tot wel 92%. De incidentie van acute GvHD gerapporteerd in grotere reeksen varieert van 33-44% tot 11-22% voor respectievelijk graad II-IV en III-IV acute GvHD. De incidentie van chronische GvHD varieert van 0-25%. Deze resultaten zijn vooral opmerkelijk omdat de meeste UCB-donor-ontvanger-paren 1-2 HLA-antigeen niet-overeenkomend zijn. Infectiegerelateerde TRM's zijn echter nog steeds een punt van zorg na UCBT. De snelheid van hemopoëtisch herstel is langzamer na UCBT; daarom komen infectieuze complicaties, waaronder virale infecties, vaak voor.
Multivirusspecifieke T-cellen uit navelstrengbloed zouden met vergelijkbaar succes kunnen worden toegepast bij ontvangers van CB-transplantaties; bepaalde belemmeringen voor de uitbreiding van deze aanpak moeten echter worden omzeild. Deze omvatten: (i) het beperkte aantal CB T-cellen dat beschikbaar is voor manipulatie en (ii) de naïviteit van CB T-cellen. Daarom vereist de ontwikkeling van virusbeschermende T-celtherapie voor patiënten die CGT ondergaan de priming en uitgebreide uitbreiding van naïeve T-cellen in plaats van de meer beperkte en eenvoudige directe uitbreiding van reeds bestaande virusspecifieke geheugen-T-celpopulaties van virus. -ervaren donateurs. Verder hebben CB T-cellen een lagere cytotoxische activiteit en hogere door activering geïnduceerde celdood dan T-cellen uit perifeer bloed. Deze beperkingen hebben de productie van virusspecifieke uit navelstrengbloed afgeleide CTL's in voldoende aantallen voor klinisch gebruik verhinderd. Vanwege deze uitdagingen documenteren slechts enkele rapporten de generatie van antigeenspecifieke T-cellen uit CB. Sun et al rapporteerden voor het eerst het vermogen om EBV-specifieke CD4+ T-cellen te genereren met behulp van EBV-getransformeerde B-cellen of lymfoblastoïde cellijnen (LCL). Park et al. rapporteerden vervolgens het vermogen om CMV-pp65-specifieke T-cellen uit navelstrengbloed te genereren door DC's met CMV-immuuncomplexen, CMV-lysaat en IL-12 en IL-7 te gebruiken. De studie aan het Baylor College of Medicine (BCM) toonde aan dat Ad5f35pp65-getransduceerde CB-afgeleide APC kan worden gebruikt om grote aantallen autologe T-cellen te genereren die specifiek zijn voor zowel CMV als Ad, zelfs uit de fenotypisch naïeve T-cel-subpopulatie. Door toevoeging van EBV-getransformeerde B-lymfoblastoïde cellijnen (LCL) aan de APC's kon de Ad/CMV-specificiteit van de CB T-cellen worden uitgebreid naar EBV. Bovendien herkenden de multivirus-specifieke T-cellen een reeks epitopen na slechts 2 weken expansie in vivo. We stellen daarom voor dat ons vermogen om virusspecifieke CTL te genereren uit CB tegen een overvloed aan epitopen die worden herkend door zowel CD4+ als CD8+ T-cellen, het risico op virale ontsnapping zou moeten minimaliseren en het therapeutische voordeel bij toediening van deze cellen aan risicovolle ontvangers van navelstrengbloed zou moeten maximaliseren. van een ernstige virusziekte. Bij BCM werd een klinische proef gestart waarbij gebruik werd gemaakt van CB-afgeleide multivirus-specifieke T-cellen voor de preventie en behandeling van virale infectie na CGT. (Klinische proef #: NCT01017705).
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
District of Columbia
-
Washington, District of Columbia, Verenigde Staten, 20010
- Childrens National Medical Center
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Verenigde Staten
- Amanda Olson, MD
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Opnamecriteria op het moment van aanbesteding:
- Patiënt met kwaadaardige of niet-kwaadaardige ziekten die in aanmerking komen voor transplantatie.
- Patiënten moeten een CB-eenheid (of eenheden) hebben die overeenkomt met de patiënt op 4, 5 of 6/6 HLA klasse I (serologische) en II (moleculaire) antigenen.
Inclusiecriteria op het moment van CTL-infusie:
- Ontvangers van ten minste één niet-gemanipuleerde navelstrengbloedeenheid gefractioneerd in 2 fracties (d.w.z. van een HLA-matched of mismatched niet-verwante donor) transplantatie met risico op of met CMV/adenovirale ziekte of reactivering.
- Lansky/Karnofsky scoort >60
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC) groter dan 500/ul.
- Geen bewijs van GVHD> Graad II op het moment van inschrijving.
- Levensverwachting > 30 dagen
- Afwezigheid van ernstige nierziekte (creatinine > x 3 normaal voor leeftijd)
- Afwezigheid van ernstige leverziekte. Direct bilirubine moet < 3 mg/dl zijn en ASAT < 5x de bovengrens van normaal.
- De patiënt moet ten minste 30 dagen na de transplantatie zijn om in aanmerking te komen voor CTL
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming en/of ondertekende instemmingsregel van patiënt, ouder of voogd.
- Patiënt niet op Fi02 van >60%
Uitsluitingscriteria op het moment van aanschaf
- Zwanger of borstvoeding gevend
- Patiënten met actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel
- Patiënten met prestatiestatus Karnofsky <70%
- Patiënten met graad 3 of 4 of primaire myelofibrose
- Patiënten met geschikte verwante donoren
Uitsluitingscriteria op het moment van CTL-infusie
- Zwanger of borstvoeding gevend
- Steroïden niet kunnen afbouwen tot ≤0,5 mg/kg/dag prednison.
- Patiënten met andere ongecontroleerde infecties (behalve CMV en/of adenovirus en/of EBVemia).
- Patiënten met minder dan 50% donorchimerisme in perifeer bloed of beenmerg of patiënten met terugval van de oorspronkelijke ziekte.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Cytotoxische T-lymfocyten (CTL's)
Cytotoxische T-lymfocyten (CTL's).
CMV/AdV/EBV-specifieke T-cellen zullen worden toegediend via langzame intraveneuze injectie gedurende 1-2 minuten.
Er zullen vier dosisniveaus worden onderzocht.
Het laagste dosisniveau is 5x106cellen/m2 en het hoogste niveau is 2,5x107/m2.
Tijdens de dosisescalatiefase zullen twee tot zes patiënten op elk dosisniveau worden ingevoerd (afhankelijk van de toxiciteit).
Als er geen toxiciteit is en bij geen enkele dosis immunologische werkzaamheid wordt waargenomen, zullen de doses verder worden verhoogd na aanvullende lokale en federale goedkeuring.
|
Deze fase I-dosisescalatiestudie is ontworpen om de veiligheid van van een donor afkomstige cytotoxische T-lymfocyten (CTL's) te evalueren. Dosisescalatie wordt geleid door de gemodificeerde continue herbeoordelingsmethode (mCRM) om de maximaal getolereerde dosis (MTD) te bepalen. Voor elke groep wordt MTD gedefinieerd als de dosis waarbij de kans op DLT maximaal 21% is. Er worden vier dosisniveaus geëvalueerd, namelijk 5x106 cellen/m2, 1,0x107 cellen/m2, 1,5x107 cellen/m2 en 2,5x107 cellen/m2 met eerdere kansen op toxiciteit geschat op respectievelijk 5%, 7,1%, 10% en 21% . Twee patiënten worden in elk cohort toegewezen en worden gedurende 30 dagen na IV-injectie gevolgd voor evaluatie van DLT's. De proef gaat door totdat minimaal 12 patiënten zijn behandeld en stopt wanneer maximaal 18 patiënten zijn behandeld. |
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Om de veiligheid van toediening van CTL's te beoordelen
Tijdsspanne: 45 dagen na de infusie
|
Het primaire eindpunt is het beoordelen van de veiligheid van toediening van CTL's 45 dagen na infusie. Het veiligheidseindpunt wordt gedefinieerd als acute GvHD graad III-IV of graad 3 of hogere toxiciteit. Andere toxiciteiten waarmee rekening moet worden gehouden, zijn gastro-intestinale, nier-, hemorragische, cardiovasculaire, neurologische toxiciteit, stollings-, vasculaire en pulmonale toxiciteit. Voor de proef worden twee patiënten in elk cohort toegewezen en gedurende 45 dagen na IV-injectie van virusspecifieke T-cellen gevolgd voor evaluatie van DLT's. Elke groep telt maximaal 18 patiënten. De uiteindelijke maximaal getolereerde dosis (MTD) zal de dosis zijn die waarschijnlijk het dichtst bij de beoogde toxiciteit ligt op deze eindpunten. De proef gaat door totdat minimaal 12 patiënten zijn behandeld. De proef stopt wanneer het maximum aantal van 18 patiënten is behandeld, of wanneer zes patiënten zijn behandeld bij de huidige MTD. We verwachten daarom tussen de 12 en 18 patiënten in deze studie op te nemen. |
45 dagen na de infusie
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Virale lading
Tijdsspanne: De virale belasting zal vóór infusie en na infusie wekelijks gedurende in totaal 60 dagen worden gecontroleerd.
|
Virale belasting zal worden gecontroleerd met behulp van PCR-amplificatie. AdV-surveillancekweken of PCR-onderzoeken bij patiënten met positieve AdV pre-CTL zullen worden afgenomen vóór infusie en daarna wekelijks gedurende 60 dagen. Patiënten zullen worden gecontroleerd met behulp van ELISPOT-assays of tetrameer-assays met geschikte virusspecifieke peptidemengsels als er voldoende celaantallen en geschikte reagentia beschikbaar zijn. |
De virale belasting zal vóór infusie en na infusie wekelijks gedurende in totaal 60 dagen worden gecontroleerd.
|
Medewerkers en onderzoekers
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Catherine M Bollard, M.D, Children's National Research Institute
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- ACTCAT2
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .