Cytotoksiske T-celler for at forhindre virusinfektioner

Navlestrengsblod (UCB) er en let tilgængelig alternativ kilde til hæmotopoietiske stamceller (HSC'er), som er i stand til at rekonstituere hæmatopoiese efter myeloablativ terapi. Mere end 280.000 UCB-enheder er blevet banket over hele verden, og mere end 13.000 ikke-relaterede donor-UCB-transplantationer er blevet udført.

UCB-transplantationer giver adskillige fordele i forhold til voksne knoglemarvs- eller perifere blodstamcelletransplantationer, herunder: 1) hurtig tilgængelighed, 2) fravær af donorrisiko, 3) lav risiko for overførbare infektionssygdomme, 4) lav risiko for akut graft versus værtssygdom ( GvHD) i forbindelse med human leukocye-antigen (HLA) mismatch (sammenlignet med modtagere af ikke-relateret donormarv og perifert blod). UCB er især gavnligt for patienter af etnisk og racemæssig minoritets-afstamning, for hvem voksne marv- og bloddonorer ofte ikke kan identificeres.

I en større serie er neutrofilengraftment blevet rapporteret så højt som 92%. Incidensen af ​​akut GvHD rapporteret i større serier varierer fra 33-44 % til 11-22 % for henholdsvis grad II-IV og III-IV akut GvHD. Forekomsten af ​​kronisk GvHD varierer fra 0-25%. Disse resultater er særligt bemærkelsesværdige, da de fleste UCB-donor-recipientpar er 1-2 HLA-antigen mismatchede. Imidlertid er infektionsrelaterede TRM'er stadig bekymrende efter UCBT. Hastigheden af ​​hæmopoietisk genopretning er langsommere efter UCBT; derfor forekommer infektiøse komplikationer, herunder virale infektioner, hyppigt.

Multivirusspecifikke T-celler fra navlestrengsblod kunne anvendes med sammenlignelig succes til modtagere af CB-transplantationer; visse hindringer for udvidelsen af ​​denne tilgang skal dog omgås. Disse omfatter: (i) det begrænsede antal CB T-celler, der er tilgængelige for manipulation og (ii) CB T-cellernes naivitet. Derfor kræver udviklingen af ​​virusbeskyttende T-celleterapi til patienter, der gennemgår CBT, priming og omfattende udvidelse af naive T-celler snarere end den mere begrænsede og simple direkte udvidelse af allerede eksisterende virusspecifikke hukommelses-T-cellepopulationer fra virus -erfarne donorer. Yderligere har CB T-celler lavere cytotoksisk aktivitet og højere aktiveringsinduceret celledød end T-celler fra perifert blod. Disse begrænsninger har forhindret produktionen af ​​virus-specifikke navlestrengsblod-afledte CTL i tilstrækkeligt antal til klinisk brug. På grund af disse udfordringer dokumenterer kun få rapporter genereringen af ​​antigenspecifikke T-celler fra CB. Sun et al rapporterede først evnen til at generere EBV-specifikke CD4+ T-celler ved hjælp af EBV-transformerede B-celler eller lymfoblastoide cellelinjer (LCL). Park et al rapporterede derefter evnen til at generere CMV-pp65-specifikke T-celler fra navlestrengsblod ved at bruge CMV-immunkompleksladede DC'er, CMV-lysat og IL-12 og IL-7. Undersøgelsen ved Baylor College of Medicine (BCM) viste, at Ad5f35pp65-transduceret CB-afledt APC kunne bruges til at generere et stort antal autologe T-celler, der er specifikke for både CMV og Ad, selv fra den fænotypisk naive T-celle subpopulation. Tilføjelse af EBV-transformerede B-lymfoblastoidcellelinjer (LCL) til APC'erne gjorde det muligt at udvide Ad/CMV-specificiteten af ​​CB T-cellerne til EBV. Derudover genkendte de multivirus-specifikke T-celler en række epitoper efter kun 2 ugers ekspansion in vivo. Vi foreslår derfor, at vores evne til at generere virus-specifik CTL fra CB mod en overflod af epitoper, der genkendes af både CD4+ og CD8+ T-celler, bør minimere risikoen for viral undslippe og maksimere den terapeutiske fordel ved administration af disse celler til navlestrengsblodmodtagere i risiko. af alvorlig virussygdom. Et klinisk forsøg med CB-afledte multivirus-specifikke T-celler til forebyggelse og behandling af virusinfektion efter CBT blev startet på BCM. (Klinisk forsøg #: NCT01017705).