Zytotoxische T-Zellen zur Vorbeugung von Virusinfektionen

Nabelschnurblut (UCB) ist eine leicht verfügbare alternative Quelle für hämatopoetische Stammzellen (HSCs), die in der Lage ist, die Hämatopoese nach einer myeloablativen Therapie wiederherzustellen. Mehr als 280.000 UCB-Einheiten wurden weltweit eingelagert und mehr als 13.000 NCB-Transplantationen von nicht verwandten Spendern durchgeführt.

UCB-Transplantationen bieten mehrere Vorteile gegenüber Transplantationen von Knochenmark oder peripheren Blutstammzellen bei Erwachsenen, darunter: 1) schnelle Verfügbarkeit, 2) kein Spenderrisiko, 3) geringes Risiko für übertragbare Infektionskrankheiten, 4) geringes Risiko einer akuten Graft-versus-Host-Krankheit ( GvHD) im Rahmen einer Fehlpaarung des humanen Leukozye-Antigens (HLA) (im Vergleich zu Empfängern von nicht verwandtem Spendermark und peripherem Blut). UCB ist besonders vorteilhaft für Patienten, die einer ethnischen oder rassischen Minderheit angehören und für die häufig keine erwachsenen Knochenmark- und Blutspender identifiziert werden können.

In einer größeren Serie wurde von einer neutrophilen Transplantation von bis zu 92 % berichtet. Die in größeren Serien berichtete Inzidenz akuter GvHD reicht von 33-44 % bis 11-22 % für akute GvHD der Grade II-IV bzw. III-IV. Die Inzidenz der chronischen GvHD liegt zwischen 0 und 25 %. Diese Ergebnisse sind besonders bemerkenswert, da die meisten UCB-Spender-Empfänger-Paare 1-2 HLA-Antigen-Fehlpaarungen aufweisen. Allerdings sind infektionsbedingte TRMs nach UCBT immer noch besorgniserregend. Die Rate der hämopoetischen Erholung ist nach UCBT langsamer; daher treten häufig infektiöse Komplikationen einschließlich Virusinfektionen auf.

Multivirus-spezifische T-Zellen aus Nabelschnurblut konnten mit vergleichbarem Erfolg bei Empfängern von CB-Transplantaten eingesetzt werden; Allerdings müssen bestimmte Hindernisse für die Ausweitung dieses Ansatzes umgangen werden. Dazu gehören: (i) die begrenzte Anzahl von CB-T-Zellen, die zur Manipulation verfügbar sind, und (ii) die Naivität von CB-T-Zellen. Daher erfordert die Entwicklung einer virusschützenden T-Zell-Therapie für Patienten, die sich einer CBT unterziehen, das Priming und die umfassende Expansion naiver T-Zellen und nicht die begrenztere und einfachere direkte Expansion bereits bestehender virusspezifischer Gedächtnis-T-Zellpopulationen aus Viren -erfahrene Spender. Darüber hinaus haben CB-T-Zellen eine geringere zytotoxische Aktivität und einen höheren aktivierungsinduzierten Zelltod als periphere Blut-T-Zellen. Diese Beschränkungen haben die Produktion virusspezifischer, aus Nabelschnurblut stammender CTL in ausreichender Zahl für die klinische Verwendung verhindert. Aufgrund dieser Herausforderungen dokumentieren nur wenige Berichte die Erzeugung antigenspezifischer T-Zellen aus CB. Sun et al. berichteten zuerst über die Fähigkeit, EBV-spezifische CD4+ T-Zellen unter Verwendung von EBV-transformierten B-Zellen oder lymphoblastoiden Zelllinien (LCL) zu erzeugen. Park et al. berichteten dann über die Fähigkeit, CMV-pp65-spezifische T-Zellen aus Nabelschnurblut zu erzeugen, indem sie mit CMV-Immunkomplex beladene DCs, CMV-Lysat und IL-12 und IL-7 verwendeten. Die Studie am Baylor College of Medicine (BCM) zeigte, dass Ad5f35pp65-transduzierte CB-abgeleitete APC verwendet werden könnten, um eine große Anzahl autologer T-Zellen zu erzeugen, die sowohl für CMV als auch für Ad spezifisch sind, sogar aus der phänotypisch naiven T-Zell-Subpopulation. Die Zugabe von EBV-transformierten B-lymphoblastoiden Zelllinien (LCL) zu den APCs ermöglichte die Erweiterung der Ad/CMV-Spezifität der CB-T-Zellen auf EBV. Darüber hinaus erkannten die Multivirus-spezifischen T-Zellen nach nur 2-wöchiger Expansion in vivo eine Reihe von Epitopen. Wir schlagen daher vor, dass unsere Fähigkeit, virusspezifische CTL aus CB gegen eine Vielzahl von Epitopen zu erzeugen, die sowohl von CD4+- als auch von CD8+-T-Zellen erkannt werden, das Risiko eines Virusausbruchs minimieren und den therapeutischen Nutzen bei der Verabreichung dieser Zellen an gefährdete Empfänger von Nabelschnurblut maximieren sollte einer schweren Viruserkrankung. Bei BCM wurde eine klinische Studie mit CB-abgeleiteten Multivirus-spezifischen T-Zellen zur Vorbeugung und Behandlung von Virusinfektionen nach CBT gestartet. (Nr. der klinischen Studie: NCT01017705).