Citotoxikus T-sejtek a vírusfertőzések megelőzésére
Köldökzsinórvér T-sejtek örökbefogadó átvitele a CMV, EBV és adenovírus fertőzések megelőzésére és kezelésére a transzplantáció után
Ebben a tanulmányban a kutatók azt próbálják kideríteni, hogy az "m-CTL-ek" infúziója megelőzi-e vagy kezeli-e a citomegalovírus (CMV), az Epstein Barr vírus (EBV) és az adenovírus (AdV) reaktivációját vagy fertőzését köldökzsinórvér-transzplantáció után.
A vérsejtrákban, más vérbetegségben vagy genetikai betegségben szenvedő betegek köldökzsinórvér-transzplantációt (UCBT) kaphatnak független donortól. Köldökzsinórvér-transzplantációt követően fertőzésveszélynek vannak kitéve, amíg a köldökzsinórvérsejtekből új immunrendszer nem fejlődik ki a fertőzések leküzdésére. Ebben a tanulmányban a kutatók különleges sejteket próbálnak adni a köldökzsinórvérből, az úgynevezett T-sejteket. Ezek a sejtek megpróbálnak harcolni a fertőzést okozó vírusok ellen.
A nyomozók megvizsgálják, hogy a donortól származó, különleges módon növesztett vérsejtek megakadályozhatják-e a betegek fertőzését. Az EBV, az AdV és a CMV olyan vírusok, amelyek súlyos, életveszélyes fertőzéseket okozhatnak olyan betegeknél, akiknek gyenge az immunrendszere a transzplantáció után.
A T-limfociták képesek elpusztítani a vírussejteket, de általában nincs belőlük elegendő mennyiség az összes vírussal fertőzött sejt elpusztításához a transzplantáció után. Egyes kutatók T-sejteket vettek ki egy ember véréből, többet termesztettek belőlük a laboratóriumban, majd a csontvelő-transzplantációt követő vírusfertőzés során visszaadták őket. E vizsgálatok némelyike pozitív terápiás hatást mutatott azoknál a betegeknél, akik CTL-eket (speciálisan képzett T-sejteket) kaptak vírusfertőzés után a transzplantáció utáni időszakban. Ebben a tanulmányban megpróbáljuk megelőzni vagy kezelni a vírusfertőzéseket, ha a köldökzsinórvér-transzplantációt követően röviddel adjuk be a CTL-eket.
Ezzel a vizsgálattal a kutatók azt akarják látni, hogy használhatnak-e egyfajta fehérvérsejtet, az úgynevezett T-sejteket az AdV, EBV és CMV fertőzés megelőzésére vagy kezelésére. A kutatók ezeket a T-sejteket növesztik a köldökzsinórvérből az átültetés előtt. Ezeket a sejteket arra képezték ki, hogy megtámadják az adenovírussal/EBV/CMV-vel fertőzött sejteket, és multivírus-specifikus citotoxikus (gyilkos) T-sejteknek vagy "m-CTL-nek" nevezik. A kutatók azt tervezik, hogy a transzplantáció után 30-364 nappal bármikor egy adag m-CTL-t adnak a betegeknek. A donorok véréből ily módon előállított T-sejteket használtak a fertőzések megelőzésére olyan betegeknél, akiknél csontvelő- vagy vér-őssejt-transzplantációt kapnak, de ez lesz az első alkalom, hogy a kutatók köldökzsinórvérből készítik elő ezeket.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A köldökzsinórvér (UCB) a Hemotopoietic Stem Cells (HSC) könnyen elérhető alternatív forrása, amely mieloablatív terápia után képes helyreállítani a vérképzést. Világszerte több mint 280 000 UCB egységet helyeztek bankba, és több mint 13 000 nem rokon donor UCB transzplantációt hajtottak végre.
Az UCB-transzplantációk számos előnnyel rendelkeznek a felnőttkori csontvelő- vagy perifériás vér-őssejt-transzplantációkkal szemben, beleértve a következőket: 1) a gyors elérhetőség, 2) a donor kockázatának hiánya, 3) a fertőző fertőző betegségek alacsony kockázata, 4) az akut graft versus host betegség alacsony kockázata. GvHD) a humán leukocita antigén (HLA) eltérésének hátterében (a nem rokon donor velő és perifériás vér recipienseihez képest). Az UCB különösen előnyös az etnikai és faji kisebbségi származású betegek számára, akiknél gyakran nem lehet azonosítani a felnőtt csontvelő- és véradókat.
Egy nagyobb sorozatban a neutrofil beültetés 92%-át is elérte. A nagyobb sorozatokban jelentett akut GvHD incidenciája 33-44% és 11-22% között van a II-IV. és III-IV. fokozatú akut GvHD esetén. A krónikus GvHD előfordulási gyakorisága 0-25% között mozog. Ezek az eredmények különösen figyelemre méltóak, mivel a legtöbb UCB donor-recipiens párban 1-2 HLA antigén nem egyezik. A fertőzéssel kapcsolatos TRM-ek azonban továbbra is aggodalomra adnak okot az UCBT után. A vérképzőszervi gyógyulás üteme lassabb az UCBT után; ezért gyakran fordulnak elő fertőző szövődmények, beleértve a vírusfertőzéseket is.
A köldökzsinórvérből származó multivírus-specifikus T-sejtek hasonló sikerrel alkalmazhatók CB-transzplantátumok recipienseinél; azonban meg kell kerülni e megközelítés kiterjesztésének bizonyos akadályait. Ezek közé tartozik: (i) a manipulálható CB T-sejtek korlátozott száma és (ii) a CB T-sejtek naivitása. Ezért a vírusvédő T-sejt-terápia kifejlesztése a CBT-n áteső betegek számára a naiv T-sejtek beindítását és kiterjedt kiterjesztését teszi szükségessé, nem pedig a már meglévő vírusspecifikus memória T-sejt-populációk vírusból történő korlátozottabb és egyszerűbb közvetlen kiterjesztését. -tapasztalt donorok. Ezenkívül a CB T-sejtek alacsonyabb citotoxikus aktivitással és magasabb aktiváció-indukált sejthalálozással rendelkeznek, mint a perifériás vér T-sejtek. Ezek a korlátozások megakadályozták a vírusspecifikus köldökzsinórvérből származó CTL-ek klinikai felhasználáshoz elegendő mennyiségben történő termelődését. E kihívások miatt csak néhány jelentés dokumentálja a CB-ből származó antigén-specifikus T-sejtek keletkezését. Sun és munkatársai először arról számoltak be, hogy képesek EBV-specifikus CD4+ T-sejteket létrehozni EBV-transzformált B-sejtek vagy limfoblasztoid sejtvonalak (LCL) segítségével. Park és munkatársai ezután arról számoltak be, hogy képesek CMV-pp65-specifikus T-sejteket előállítani köldökzsinórvérből CMV-immunkomplextel töltött DC-k, CMV-lizátum, valamint IL-12 és IL-7 felhasználásával. A Baylor College of Medicine (BCM) tanulmánya kimutatta, hogy az Ad5f35pp65 transzdukált CB-eredetű APC felhasználható nagyszámú autológ T-sejt létrehozására, amelyek mind CMV-re, mind Ad-ra specifikusak, még a fenotípusosan naiv T-sejt-alpopulációból is. Az EBV-vel transzformált B-limfoblasztoid sejtvonalak (LCL) hozzáadása az APC-ekhez lehetővé tette a CB T-sejtek Ad/CMV-specifitásának kiterjesztését az EBV-re. Ezen túlmenően, a multivírus-specifikus T-sejtek már 2 hetes in vivo expanzió után felismertek egy sor epitópot. Ezért azt javasoljuk, hogy az a képességünk, hogy vírusspecifikus CTL-eket generáljunk CB-ből a CD4+ és CD8+ T-sejtek által felismert epitópok sokasága ellen, minimálisra csökkentse a vírus kiszökésének kockázatát, és maximalizálja a terápiás előnyöket, ha ezeket a sejteket a veszélyeztetett köldökzsinórvér-recipienseknek adjuk. súlyos vírusos betegségben. A BCM-nél megkezdődött egy klinikai vizsgálat, amelyben CB-eredetű multivírus-specifikus T-sejteket használtak a vírusfertőzések megelőzésére és kezelésére a CBT után. (Klinikai vizsgálat száma: NCT01017705).
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
District of Columbia
-
Washington, District of Columbia, Egyesült Államok, 20010
- Childrens National Medical Center
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Egyesült Államok
- Amanda Olson, MD
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi feltételek a beszerzés időpontjában:
- Malignus vagy nem rosszindulatú betegségben szenvedő, transzplantációra váró beteg.
- A betegeknek CB egységgel (vagy egységekkel) kell rendelkezniük, amelyek 4, 5 vagy 6/6 HLA osztályú I (szerológiai) és II (molekuláris) antigéneket tartalmaznak.
Bevételi kritériumok a CTL infúzió idején:
- Legalább egy nem manipulált köldökzsinórvér-egység 2 frakcióra frakcionált recipiensei (azaz HLA-nak megfelelő vagy nem egyező, nem rokon donorból származó) transzplantációban, akiknél fennáll a CMV/adenovírus-betegség vagy reaktiváció veszélye, vagy akiknél fennáll a kockázata.
- Lansky/Karnofsky pontszáma >60
- Az abszolút neutrofilszám (ANC) nagyobb, mint 500/ul.
- A beiratkozáskor nincs bizonyíték arra, hogy GVHD > II. fokozat.
- Várható élettartam > 30 nap
- Súlyos vesebetegség hiánya (kreatinin > x 3 normál életkor)
- Súlyos májbetegség hiánya. A direkt bilirubinnak <3 mg/dl-nek, az AST-értéknek pedig a normálérték felső határának ötszörösének kell lennie.
- A betegnek legalább 30 nappal a transzplantáció után kell lennie ahhoz, hogy jogosult legyen CTL-re
- A beteg, szülő vagy gondviselő írásos beleegyezése és/vagy aláírt beleegyező nyilatkozata.
- A beteg nincs Fi02-nél > 60%
Kizárási kritériumok a beszerzés időpontjában
- Terhes vagy szoptató
- Aktív központi idegrendszeri betegségben szenvedő betegek
- Karnofsky-teljesítmény státuszú betegek <70%
- 3. vagy 4. fokozatú vagy primer myelofibrosisban szenvedő betegek
- Megfelelő rokon donorral rendelkező betegek
Kizárási kritériumok a CTL infúzió idején
- Terhes vagy szoptató
- Nem lehet leszoktatni a szteroidokat ≤0,5 mg/ttkg/nap prednizonra.
- Egyéb nem kontrollált fertőzésben szenvedő betegek (kivéve CMV és/vagy adenovírus és/vagy EBVemia).
- Olyan betegek, akiknél a perifériás vérben vagy a csontvelőben kevesebb, mint 50%-os donorkimérizmus van, vagy olyan betegek, akiknél az eredeti betegség visszaesik.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Citotoxikus T-limfociták (CTL-ek)
Citotoxikus T-limfociták (CTL-ek).
A CMV/AdV/EBV-specifikus T-sejteket lassú, 1-2 perc alatti intravénás injekcióval adják be.
Négy dózisszintet vizsgálnak meg.
A legalacsonyabb dózisszint 5x106 cella/m2, a legmagasabb pedig 2,5x107/m2 lesz.
A dózisemelési fázisban 2-6 beteg kerül beadásra minden dózisszinten (a toxicitástól függően).
Ha nincs toxicitás, és az immunológiai hatékonyság egyetlen adagnál sem tapasztalható, akkor az adagokat további helyi és szövetségi jóváhagyást követően tovább emelik.
|
Ezt az I. fázisú dóziseszkalációs vizsgálatot a donor eredetű citotoxikus T-limfociták (CTL-ek) biztonságosságának értékelésére tervezték. A dózisemelést a módosított folyamatos újraértékelési módszer (mCRM) vezérli a maximális tolerált dózis (MTD) meghatározása érdekében. Minden csoport esetében az MTD az a dózis, amelynél a DLT valószínűsége legfeljebb 21%. Négy dózisszintet értékelnek, nevezetesen 5x106 sejt/m2, 1,0x107 sejt/m2, 1,5x107 sejt/m2 és 2,5x107 sejt/m2, a toxicitás előzetes valószínűsége 5%, 7,1%, 10% és 21% . Minden kohorszba két beteget osztanak be, és 30 napig követik őket az IV injekció beadása után a DLT-k értékelése céljából. A vizsgálat mindaddig folytatódik, amíg legalább 12 beteget nem kezeltek, és akkor fejeződik be, amikor a legfeljebb 18 beteget kezelték. |
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A CTL-ek beadásának biztonságosságának felmérése
Időkeret: Az infúzió után 45 nappal
|
Az elsődleges végpont a CTL-ek beadásának biztonságosságának értékelése az infúziót követő 45. napon. A biztonsági végpont akut GvHD III-IV fokozatú vagy 3-as vagy magasabb fokozatú toxicitásként kerül meghatározásra. További figyelembe veendő toxicitások közé tartozik a GI, vese, vérzéses, szív- és érrendszeri, neurológiai toxicitás, koagulációs, vaszkuláris és tüdőtoxicitás. A vizsgálathoz minden kohorszba két beteget osztanak ki, és 45 napig követik őket a vírusspecifikus T-sejtek IV injekciója után a DLT-k értékelése céljából. Minden csoportba legfeljebb 18 beteg kerülhet. A végső maximális tolerálható dózis (MTD) az a dózis lesz, amelynek valószínűsége legközelebb áll a cél toxicitási arányhoz ezeken a végpontokon. A vizsgálat addig tart, amíg legalább 12 beteget nem kezelnek. A vizsgálat akkor áll le, ha a maximálisan 18 beteget kezelték, vagy ha hat beteget kezeltek a jelenlegi MTD szerint. Ezért arra számítunk, hogy 12-18 beteget vonunk be ebbe a vizsgálatba. |
Az infúzió után 45 nappal
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Vírusterhelés
Időkeret: A vírusterhelést az infúzió előtt és az infúzió után hetente, összesen 60 napon keresztül ellenőrizni fogják.
|
A vírusterhelést PCR-amplifikációval követjük nyomon. AdV felügyeleti tenyészeteket vagy PCR-vizsgálatokat végeznek pozitív AdV pre-CTL-ben szenvedő betegeknél az infúzió előtt, majd hetente 60 napon keresztül. Ha elegendő sejtszám és megfelelő reagens áll rendelkezésre, a betegeket ELISPOT-vizsgálatokkal vagy tetramer-vizsgálatokkal monitorozzák megfelelő vírusspecifikus peptidkeverékekkel. |
A vírusterhelést az infúzió előtt és az infúzió után hetente, összesen 60 napon keresztül ellenőrizni fogják.
|
Együttműködők és nyomozók
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: Catherine M Bollard, M.D, Children's National Research Institute
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- ACTCAT2
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .