Polymorfismin vuorovaikutus bevasitsumabin tehokkuuden ennustamiseksi (BEVAGENE)

Metastaattista rintasyöpää (MBC) sairastavat potilaat kahdeksasta Italian lääketieteellisen onkologian jaostosta, joilla on histologisesti vahvistettu HER2-negatiivinen MBC ja joita hoidettiin ensilinjan hoidolla, joka sisältää bevasitsumabia 10 mg/m2 i.v. päivinä 1 ja 15 yhdistettynä ensimmäisen linjan paklitakselin kanssa 90 mg/m2 i.v. päivinä 1, 8 ja 15, joka 4. viikko, otetaan mukaan tähän farmakogeneettiseen tutkimukseen. MBC-potilaat, joita hoidetaan ensimmäisen linjan kemoterapialla, joka sisältää paklitakselin ilman bevasitsumabia, otetaan myös mukaan kontrolliryhmään.

Metastaattisen taudin kohdat arvioidaan uudelleen radiologisesti Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) -kriteerin 1.1 mukaisesti potilailla, joilla on mitattavissa oleva sairaus. Potilailla, joilla ei ole mitattavissa olevia leesioita, taudin eteneminen määritellään, kun uusia vaurioita ilmaantuu tai kun olemassa olevia vaurioita kehittyy. Samoin ei-mitattavissa olevien leesioiden tapauksessa kliinisen tilan heikkeneminen, joka ei johdu hoidon toksisuudesta, määritellään taudin etenemiseksi.

Progression-free survival (PFS) määritellään ajanjaksoksi hoidon alusta ensimmäiseen edellä kuvatun taudin etenemisen havaintoon tai mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan. Kaikkien potilaiden vaste, PFS ja kokonaiseloonjääminen arvioidaan. Jokainen tutkimukseen osallistuva potilas allekirjoittaa tietoisen suostumuksen. Pöytäkirjan on hyväksynyt Azienda Ospedaliera-Universitaria Pisana, Pisa, Italia, eettinen komitea (CESM 3077/2010).

Genotyyppianalyysit Verinäytteet (3 ml) kerätään etyleenidiamiinitetraetikkahappo (EDTA) -putkiin ja säilytetään -80 °C:ssa. Geenit ja polymorfismit, jotka osallistuvat angiogeneesireittiin ja joita on jo ehdotettu bevasitsumabivasteen ennustajiksi, valitaan esillä oleviin analyyseihin. Sukulinjan DNA-uutto suoritetaan käyttämällä QIAamp DNA Blood Mini Kitiä (Qiagen, Valencia, Kalifornia, USA). Geenien alleelinen erottelu suoritetaan käyttämällä ABI PRISM 7900 SDS -laitetta (Applied Biosystems, Carlsbad, Kalifornia, USA) ja validoiduilla TaqMan® SNP -genotyyppimäärityksillä (Applied Biosystems). PCR-reaktiot suoritetaan valmistajan ohjeiden mukaisesti. Genotyypitystä ei tehdä ennen kuin riittävä määrä tapahtumia (> 80 % tutkimuspopulaatiosta) on raportoitu PFS:n suhteen.

Tilastollinen analyysi Tämän retrospektiivisen analyysin ensimmäinen tavoite on arvioida näiden tutkittujen geenipolymorfismien mahdollista roolia bevasitsumabivasteen ennustamisessa PFS:n kannalta. Toissijaiset päätepisteet ovat korrelaatiot kokonaiseloonjäämisen (OS) ja vasteen kanssa. Kaikki polymorfismit analysoidaan Hardy-Weinbergin tasapainosta (HWE) poikkeamisen suhteen vertaamalla havaittuja alleelijakaumia niihin, joita HWE:ltä odotetaan χ2-testillä. Kaikki geenipolymorfismien ja vastenopeuden välinen korrelaatio analysoidaan kaksipuolisella Fisher's Exact Test -testillä. Kunkin yksittäisen polymorfismin ja tärkeimpien kliinis-patologisten ominaisuuksien välinen yhteys PFS:ään testataan käyttämällä Coxin suhteellista riskimallia. Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) -metodologiaa sovelletaan (käyttämällä MDR-ohjelmiston versiota 2.0 beta 6, joka on saatavilla osoitteessa http://sourceforge.net/projects/mdr/) tutkimaan geenipolymorfismien välisen vuorovaikutuksen roolia paklitakselin biomarkkerien tunnistamisessa. plus bevasitsumabivaste.

Lisäanalyysejä varten valitaan genotyyppiyhdistelmä, jolla on suurin PFS-hyöty, joka korreloi käyttöjärjestelmän paranemisen kanssa. PFS-ero suotuisten ja epäsuotuisten geneettisten profiilien välillä arvioidaan log-rank-testillä ja Kaplan-Meier-menetelmällä selviytymiskäyrien arvioimiseksi. Mukautetun vaarasuhteen (HR) ja 95 %:n luottamusvälin (95 % CI) laskemiseen käytetään Coxin suhteellista riskimallia, jossa mahdolliset geneettiset profiilit sekä kliiniset ja patologiset potilaan ominaisuudet korreloivat yksilöllisesti PFS:n kanssa. P-arvo <0,05 hyväksytään tilastollisesti merkitseväksi. Kaplan-Meierin ja Coxin suhteelliset vaaraanalyysit suoritetaan käyttämällä SPSS-versiota 17.0 (SPSS, Chicago, IL).