ベバシズマブの有効性を予測するための多型相互作用 (BEVAGENE)

イタリアの8つの腫瘍内科部門の転移性乳がん（MBC）患者で、組織学的にHER2陰性MBCが確認され、ベバシズマブ10 mg/m2静注を含む第一選択療法で治療された。 1日目と15日目に第一選択のパクリタキセル90 mg/m2 i.v.と併用。 4週間ごとに1日目、8日目、15日目に本薬理遺伝学的研究に登録されます。 ベバシズマブを使用せずにパクリタキセルを含む第一選択化学療法で治療されたMBC患者も対照群として登録される。

転移性疾患の部位は、測定可能な疾患を有する患者において、固形腫瘍における反応評価基準（RECIST）基準 1.1 に従って放射線学的に再評価されます。 測定可能な病変のない患者の場合、疾患の進行は、新しい病変が出現したとき、または既存の病変が進化したときに定義されます。 同様に、測定不可能な病変の場合、治療毒性によるものではない臨床状態の悪化は、疾患の進行として定義されます。

無増悪生存期間（PFS）は、治療の開始から、上記の疾患進行の最初の観察、または何らかの原因による死亡までの期間として定義されます。 すべての患者の反応、PFS、および全生存率が評価されます。 研究に参加する各患者はインフォームドコンセントに署名します。 このプロトコルは、イタリア、ピサの Azienda Ospedaliera-Universitaria Pisana の倫理委員会によって承認されています (CESM 3077/2010)。

ジェノタイピング分析 血液サンプル (3 ml) をエチレンジアミン四酢酸 (EDTA) チューブに収集し、-80°C で保存します。 血管新生経路に関与し、ベバシズマブ応答の予測因子としてすでに示唆されている遺伝子および多型が、本分析のために選択される。 生殖系列 DNA 抽出は、QIAamp DNA Blood Mini Kit (Qiagen、米国カリフォルニア州バレンシア) を使用して実行されます。 遺伝子の対立遺伝子識別は、ABI PRISM 7900 SDS 機器 (Applied Biosystems、米国カリフォルニア州カールズバッド) を使用し、検証済みの TaqMan® SNP ジェノタイピング アッセイ (Applied Biosystems) を使用して実行されます。 PCR反応は製造業者のプロトコールに従って実施されます。 ジェノタイピングは、PFS の観点から適切な数のイベント (研究対象集団の >80%) が報告されるまで実行されません。

統計分析 この遡及的分析の最初の目的は、PFS の観点からベバシズマブの反応を予測するために、調査された遺伝子多型の考えられる役割を評価することです。 二次評価項目は、全生存期間 (OS) および奏効率との相関関係になります。 すべての多型は、観察された対立遺伝子分布とχ 2 検定による HWE から予想される分布との比較により、ハーディ・ワインバーグ平衡 (HWE) からの逸脱について分析されます。 遺伝子多型と応答率の間の相関関係は、両側フィッシャーの正確確率検定によって分析されます。 個々の多型と、PFS に最も関連する臨床病理学的特徴との間の関連性は、Cox 比例ハザード モデルを使用してテストされます。 多因子次元削減 (MDR) 方法論を適用して (http://sourceforge.net/projects/mdr/ で入手可能な MDR ソフトウェアのバージョン 2.0 ベータ 6 を使用)、パクリタキセルのバイオマーカーの同定における遺伝子多型間の相互作用の役割を調査します。さらにベバシズマブ反応。

OSの改善と相関するPFSの利点が最も高い遺伝子型の組み合わせが、さらなる分析のために選択されます。 有利な遺伝子プロファイルと不利な遺伝子プロファイルの間の PFS の差は、ログランク検定と生存曲線を評価するためのカプラン マイヤー法で評価されます。 Cox 比例ハザード モデルは、PFS と個別に相関する可能性のある遺伝子プロファイルと臨床的および病理学的患者の特徴を使用して、調整されたハザード比 (HR) と 95% 信頼区間 (95% CI) を計算するために使用されます。 <0.05 の P 値は、統計的に有意であると認められます。 カプランマイヤーおよびコックス比例ハザード分析は、SPSS バージョン 17.0 (SPSS、イリノイ州シカゴ) を使用して実行されます。