Polimorfizmus kölcsönhatása a bevacizumab hatékonyságának előrejelzéséhez (BEVAGENE)

Áttétes emlőrákos (MBC) betegek az Orvosi Onkológia nyolc részlegéből, szövettanilag igazolt HER2-negatív MBC-vel, akiket első vonalbeli terápiával kezeltek, beleértve a 10 mg/m2 bevacizumabot i.v. az 1. és 15. napon első vonalbeli paclitaxellel 90 mg/m2 i.v. az 1., 8. és 15. napon, 4 hetente, bekerülnek a jelen farmakogenetikai vizsgálatba. A bevacizumab nélküli paklitaxelt tartalmazó első vonalbeli kemoterápiával kezelt MBC-betegek szintén kontrollcsoportba kerülnek.

A metasztatikus betegség helyeit radiológiailag újra kell értékelni a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-es kritériumai szerint mérhető betegségben szenvedő betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél nincsenek mérhető elváltozások, a betegség progresszióját akkor határozzák meg, amikor új elváltozások jelennek meg, vagy ha meglévő elváltozások alakultak ki. Hasonlóképpen, nem mérhető elváltozások esetén a klinikai állapot romlása, amely nem a kezelés toxicitása miatt következik be, a betegség progressziójának minősül.

A progressziómentes túlélés (PFS) a kezelés kezdetétől a betegség előrehaladásának fent leírt első megfigyeléséig vagy bármely okból bekövetkezett haláláig eltelt időszak. Minden betegnél értékelni kell a válaszreakciót, a PFS-t és az általános túlélést. Minden vizsgálatba belépő beteg aláírja a tájékozott beleegyezését. A protokollt az Azienda Ospedaliera-Universitaria Pisana, Pisa, Olaszország etikai bizottsága hagyta jóvá (CESM 3077/2010).

Genotipizálási elemzések A vérmintákat (3 ml) etilén-diamin-tetraecetsav (EDTA) csövekbe gyűjtik, és -80 °C-on tárolják. A jelen elemzésekhez az angiogenezis útjában részt vevő, a bevacizumab válasz előrejelzőjeként már javasolt géneket és polimorfizmusokat választjuk ki. A csíravonal DNS-kivonását a QIAamp DNA Blood Mini Kit (Qiagen, Valencia, California, USA) segítségével végezzük. A gének allélikus megkülönböztetését ABI PRISM 7900 SDS műszerrel (Applied Biosystems, Carlsbad, California, USA) és validált TaqMan® SNP genotipizálási vizsgálatokkal (Applied Biosystems) végezzük. A PCR-reakciókat a gyártó protokollja szerint hajtják végre. A genotipizálást mindaddig nem hajtják végre, amíg megfelelő számú eseményt (a vizsgálati populáció 80%-ánál nagyobb) nem jelentenek a PFS szempontjából.

Statisztikai elemzés Ennek a retrospektív elemzésnek az első célja az lesz, hogy értékelje a vizsgált génpolimorfizmusok lehetséges szerepét a bevacizumab válasz előrejelzésében a PFS szempontjából. A másodlagos végpontok az általános túléléssel (OS) és a válaszaránnyal való összefüggések lesznek. Minden polimorfizmust elemezni kell a Hardy-Weinberg egyensúlytól (HWE) való eltérés szempontjából a megfigyelt alléleloszlások és a HWE-től a χ2 teszt alapján várható alléleloszlások összehasonlításával. A génpolimorfizmusok és a válaszarány közötti bármilyen korrelációt a kétoldalú Fisher-féle pontos teszt elemzi. Az egyes polimorfizmusok és a PFS-sel kapcsolatos legrelevánsabb klinikai-patológiai jellemzők közötti összefüggést Cox-féle arányos kockázati modell segítségével tesztelik. A Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) módszert alkalmazzuk (az MDR szoftver 2.0 béta 6-os verziójával, amely elérhető a http://sourceforge.net/projects/mdr/ oldalon), hogy megvizsgáljuk a génpolimorfizmusok közötti kölcsönhatás szerepét a paklitaxel biomarkereinek azonosításában. plusz bevacizumab válasz.

A további elemzésekhez azt a genotípus-kombinációt választják ki, amely a legmagasabb PFS-előnnyel korrelál az operációs rendszer javulásával. A kedvező genetikai profilok és a kedvezőtlen genetikai profilok közötti PFS különbségét a log-rank teszttel és a Kaplan-Meier módszerrel értékeljük a túlélési görbék értékelésére. A korrigált kockázati arány (HR) és a 95%-os konfidenciaintervallum (95% CI) kiszámításához egy Cox-arányos kockázati modellt használnak, amely a lehetséges genetikai profilokat, valamint a klinikai és patológiás betegjellemzőket egyénileg korrelálja a PFS-sel. A <0,05 P értéket statisztikailag szignifikánsnak tekintjük. A Kaplan-Meier és Cox arányos veszélyelemzéseket az SPSS 17.0-s verziójával (SPSS, Chicago, IL) végezzük.