Roflumilastin vaikutukset sairaalahoidossa olevaan krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD) kuolleisuuteen ja uudelleen sairaalahoitoon

Taustaa: Krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD) vaivaa 24 miljoonaa Yhdysvaltain asukasta ja on kolmanneksi yleisin kuolinsyy Yhdysvalloissa. Joka vuosi 150 000 potilasta kuolee keuhkoahtaumatautiin Yhdysvalloissa tai noin yksi potilas joka neljäs minuutti. Keuhkoahtaumatautipotilaiden terveydenhuoltokustannukset Yhdysvalloissa ovat noin 6,5 miljardia dollaria vuodessa, mutta sen välilliset kustannukset luultavasti kaksinkertaistavat hoitokustannukset, kun otetaan huomioon menetetty tuottavuus ja hoitokulut. Keuhkoahtaumataudin paheneminen lisää huomattavasti tätä taakkaa, koska (1) ne aiheuttavat toistuvia sairaalahoitoa ja uusiutumista tai takaisinottoa, (2) vaikuttavat suoraan monien potilaiden kuolemaan joko sairaalahoidon aikana tai pian sen jälkeen, (3) aiheuttavat potilaille merkittävää stressiä, pitkäaikaista stressiä. fyysistä epämukavuutta, vammaisuutta ja dramaattisesti heikentynyttä elämänlaatua, (4) kuluttaa suurimman osan käytettävissä olevista resursseista tämän kroonisen sairauden hoitamiseen, (5) etenee usein vakavaan vaiheeseen, joka oikeuttaa sairaalahoitoon ennen aborttihoidon aloittamista, ja (6) saattaa nopeuttaa keuhkojen toiminnan asteittaista menetystä, jatkuvaa laskua, joka on itse COPD:n keskeinen piirre.

Sairaalahoitoon johtaneet pahenemisvaiheet vaikuttavat syvästi potilaan eloonjäämiseen, toimintaan, oireisiin ja terveydentilaan sekä kustannuksiin. Keuhkoahtaumatautiin joutuminen uudelleen sairaalaan on yleistä ja sillä on erityisen kielteinen vaikutus. Keuhkoahtaumatautien pahenemisen jälkeen sairaalasta kotiutetuilla potilailla on korkea kuolleisuus, ja heidät otetaan usein takaisin hoitoon toistuvien pahenemisvaiheiden vuoksi. Vaikka useita farmakologisia ja käyttäytymiseen liittyviä toimenpiteitä on käytetty keuhkoahtaumatautien pahenemisvaiheiden vähentämiseen, ei ole selvää, että nämä samat interventiot onnistuvat vähentämään sairaalahoitoon tai uudelleen ottamista. Lukuun ottamatta noninvasiivisen ventilaation käyttöä potilailla, joilla on akuutti hengitysvajaus keuhkoahtaumatautien sairaalahoidon aikana, uusia hoitomuotoja ei ole löydetty viimeisen kolmen vuosikymmenen aikana.

A. Erityiset tavoitteet: Tässä pilottiehdotuksessa testaamme roflumilastin toteutettavuutta vähentää takaisinottoa kaikista syistä ja kuolleisuutta 180 päivää sairaalahoidon jälkeen akuutin COPD:n pahenemisen vuoksi. Ehdotamme tämän tutkimuksen suorittamista 100 potilaalla kolmessa keskuksessa roflumilastin sietokyvyn ja hoitovaikutuksen arvioimiseksi asianmukaisen lopullisen vaiheen III monikeskustutkimuksen tehostamiseksi.

B. Tutkimuksen suunnittelu ja yhteenveto: Rinnakkaisryhmä, prospektiivinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu koe roflumilastista 500 ug päivässä vs. lumelääke noin 100 sairaalahoidossa olevalla AECOPD-potilaalla. Molemmat ryhmät saavat GOLD-ohjeen mukaista hoitoa.

AECOPD-sairaalaan joutuneet potilaat voidaan ottaa mukaan ≤ 12 tunnin kuluttua vastaanotosta. Väestötiedot, verikokeet, terveyteen liittyvä elämänlaatu, komorbiditeetti (Deyo-Charlson-indeksi), keuhkoputkia laajentava spirometria, elintoiminnot, MMRC:llä mitattu hengenahdistus, SaO2 ja inspiroidun O2:n määrä SaO2:n ylläpitämiseksi > 90 % levossa, seerumin fibrinogeenitasot, HBA1c, biomarkkerit ja genetiikka hankitaan ilmoittautumisen jälkeen, ja sitten potilaat satunnaistetaan normaaliin AECOPD-hoitoon plus 500 ug roflumilastia päivässä vs. lumelääke. Potilaat aloittavat roflumilastin tai lumelääkehoidon alle 12 tunnin kuluttua sairaalahoidosta yhteensä 180 päivän ajan rekisteröinnin jälkeen. Kotiutuspäivänä (noin 3–4 päivänä vastaanottoon äskettäin sairaalassa olleesta AECOPD:stä tehdyn COPD CRN -zileuton-tutkimuksen perusteella) mittaukset toistetaan ohjeiden mukaisesti (perustason mittaukset) ja puhelinarvioinnit päivinä 7, 30, 60, 90, 120 ja 194 päivää ilmoittautumisen jälkeen. Henkilökohtainen kliininen käynti tehdään päivinä 14 ja 180 satunnaistamisen jälkeen.

Tutkimus alkaa 12 tunnin kuluessa potilaan vastaanotosta ja kestää 194 päivää. Lähtötilanne: Ilmenee 12 tunnin kuluessa potilaan saapumisesta sairaalaan. Potilailta otetaan sairaushistoria sekä tupakointihistoria. Potilaille annetaan myös fyysinen koe, joka sisältää elintoimintoja. Tehdään myös spirometria. Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, tehdään raskaustesti. Tietoja kerätään myös hengenahdistusasteikoista, Deyo-Charlson-indeksistä ja GOLD-luokittelusta. Potilaat täyttävät Columbia Suicide Severity Rating -asteikon sulkeakseen pois potilaat, joilla on ollut itsemurhakäyttäytymistä ≤ 2 vuotta tai itsemurha-ajatuksia ≤ 6 kuukautta ennen osallistumista Satunnaistaminen: Potilaat satunnaistetaan toiseen kahdesta hoitoryhmästä. Satunnaistaminen tehdään käyttämällä satunnaistettua lohkosuunnittelua, joka on jaettu hoitokeskuksen mukaan. Toinen ryhmä saa roflumilastia 500 mikrogrammaa (Daliresp®) ja toinen lumetablettia. Potilaat aloittavat yhden näistä hoitoryhmistä 12 tunnin sisällä sairaalahoidosta yhteensä 180 päivän ajan ilmoittautumisen jälkeen.

Kotiutuspäivä sairaalasta: Spirometriatesti suoritetaan ja haittavaikutusten arviointi suoritetaan.

Päivä 7: Puhelinkäynti. Kerätyt tiedot sisältävät: välihistorian, haittatapahtumat, elintason ja pahenemishistorian. Tämän puhelinkäynnin aikana tutkimuslääkäri tai sairaanhoitajakoordinaattori kysyy, miltä potilas voi ja onko hänen tarvinnut käydä lääkärin vastaanotolla tai mennä ensiapuun tai sairaalaan edellisen yhteydenoton jälkeen. Heiltä kysytään, kuinka hyvin he sietävät tutkimuslääkettä.

Päivä 14: Klinikkakäynti. Tällä käynnillä kirjataan elintoiminnot, C-SSRS-testi, välihistoria, haittatapahtumien arviointi, elintila ja pahenemishistoria. Seuraavat kyselylomakkeet annetaan: EQ-5D, St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) ja Modified Medical Research Council dyspnea score (MMRC).

Päivät 30, 60, 90 ja 120: Puhelinkäynti. Kerättävä tieto sisältää: välihistorian, haittatapahtumien arvioinnit, elintason ja pahenemishistorian. Jokaisen puhelinkäynnin aikana tutkimuslääkäri tai sairaanhoitajakoordinaattori kysyy, miltä potilas voi ja onko hänen tarvinnut käydä lääkärissä tai mennä ensiapuun tai sairaalaan sen jälkeen, kun heihin viimeksi otettiin yhteyttä. Heiltä kysytään, kuinka hyvin he sietävät tutkimuslääkettä.

Päivä 180: Klinikkakäynti. Tällä käynnillä kirjataan elintoiminnot, C-SSRS-testi, välihistoria, haittatapahtumien arviointi, elintila ja pahenemishistoria. Tämän käynnin aikana tehdään myös spirometria. Seuraavat kyselylomakkeet annetaan: EQ-5D, St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) ja Modified Medical Research Council dyspnea score (MMRC).

Päivä 194: Puhelinkäynti. Tämä puhelu kattaa tutkimushoitojen pesujakson. Kerättävä tieto sisältää: välihistorian, haittatapahtumien arvioinnit, elintason ja pahenemishistorian. Näiden puhelinkäyntien aikana tutkimuslääkäri tai sairaanhoitajakoordinaattori kysyy, miltä potilas voi ja onko hänen tarvinnut käydä lääkärin vastaanotolla tai mennä ensiapuun tai sairaalaan edellisen yhteydenoton jälkeen.

Kaikki potilaat saavat standardoitua, optimoitua AECOPD-hoitoa. Sumutettua albuterolia (2,5 mg 0,5 ml:ssa, laimennettuna 3 ml:aan NSS:ää annettuna 4–6 tunnin välein) ja ipratropiumbromidia (0,5 mg 0,5 ml:ssa, laimennettuna 2,5 ml:lla suolaliuosta 6 tunnin välein) annetaan. 14 päivän systeeminen steroidihoitokuori, joka koostuu suonensisäisestä metyyliprednisolonia 125 mg 6 tunnin välein enintään 72 tunnin ajan, minkä jälkeen kerran päivässä suun kautta otettavaa prednisonia 60 mg/vrk päivinä 4-7, 40 mg prednisonia päivinä 8-11 ja 20 mg prednisonia päivinä 12-14 tarjotaan. 7 päivän antibioottikuuri valitaan potilaan lääketieteellisen allergiahistorian ja asiaankuuluvien viljelytietojen perusteella, jos niitä on saatavilla. Lisähappea annetaan reitin ja annoksen mukaan maksimaalisen potilaan mukavuuden saavuttamiseksi ja hoitomyöntyvyyden saavuttamiseksi SaO2:n yli 92 % ylläpitämiseksi. Noninvasiivista ylipaineventilaatiota käytetään hoitavien lääkäreiden harkinnan mukaan.

Oraalisen annon jälkeen roflumilasti imeytyy nopeasti, tmax on noin 1 tunti ja biologinen hyötyosuus 80 %. Roflumilasti metaboloituu CYP3A4- ja CYP1A2-entsyymien toimesta, ja N-oksidi on pääasiallinen metaboliitti. N-oksidilla on selektiivisyys PDE4-isoentsyymille, ja se vastaa pääasiassa roflumilastin bioaktiivisuudesta in vivo. Roflumilastin ja muiden COPD-lääkkeiden välillä ei ole raportoitu merkittäviä yhteisvaikutuksia.

Tämä ehdotus on pilottitutkimus, jonka tarkoituksena on testata sellaisen tulevan hankkeen toteutettavuutta, joka toteutetaan monikeskustutkimuksessa sairaalapotilailla. Määritä roflumilastin hoitovaikutus lisähoitona kaikkien syiden takaisinpääsyn ja kuolleisuuden vähentämiseksi yhdistettynä päätetapahtumana 180 päivää roflumilastin tai vastaavan lumelääkkeen satunnaistamisen jälkeen ≤ 12 tuntia sairaalahoidon jälkeen akuutin COPD:n pahenemisen vuoksi.

Ensisijainen analyysi kaikille tutkimustuloksille tehdään hoitoaikeen perusteella. Hoitoaikomuslähestymistavassa kaikki koehenkilöt analysoidaan siinä ryhmässä, johon heidät satunnaistettiin, riippumatta siitä, noudatettiinko määrättyä hoitoa ja riippumatta siitä, onko kelpoisuusrikkomuksia ollut.

Yksimuuttujat kuvaavat tilastot lasketaan perusparametreille yleisesti ja hoitoryhmittäin. Kategoristen tulosten osalta nämä sisältävät kunkin luokan aiheiden lukumäärän prosenttiosuuden. Jatkuvien muuttujien osalta nämä sisältävät keskiarvon ja keskihajonnan muuttujille, joilla on suunnilleen normaalijakauma, sekä mediaani- ja 25. ja 75 %:n prosenttipisteet muuttujille, joilla on vino jakaumat.

Ensisijainen tulos on aika satunnaistamisesta yhdistelmätulokseen kaikista syistä uudelleen sairaalahoitoon ja kaikesta kuolleisuudesta sen mukaan, kumpi tulee ensin. Ensisijainen analyysi on log-ranked testi ja siihen liittyvä Kaplan-Meier-kaavio, jota ei ole mukautettu kovariaateille. Sensurointi tapahtuu aikaisintaan minkä tahansa seuraavista tapahtumista, ellei kohde ole jo kokenut ensisijaista lopputulosta:

• Menetettiin seurannalle intensiivisistä ponnisteluista huolimatta
• Suostumuksen peruuttaminen tutkittavalta tai terveydenhuollon valtakirjalta
• 180 päivää satunnaistamisen jälkeen. 3. Toissijaisten tulosten analyysi. Muiden tapahtumaan kuluvien tulosten primäärianalyysi suoritetaan käyttämällä säätämättömiä log rank -testejä, joihin on yhdistetty Kaplan-Meier-kaavioita, samalla tavalla kuin ensisijaisen tutkimustuloksen primaarianalyysi. Näiden tulosten toissijainen analyysi käyttää Cox-regressiota mukauttaakseen lähtötilanteen aihetekijöitä (kovariaatteja), joiden tiedetään liittyvän tulokseen.

Jatkuvien mittareiden muutosten ensisijaiset analyysit, kuten esimerkiksi absoluuttiset ja prosentuaaliset muutokset spirometriassa ja hengenahdistuspisteissä, analysoidaan käyttämällä kovarianssianalyysiä, jossa riippuva muuttuja on muutos lähtötilanteesta tiettyyn ajanjaksoon.

Tässä pilottiehdotuksessa arvioidaan roflumilastin ja lumelääkkeen hoidon vaikutusta kuoleman tai uudelleensairaalaan joutumisen yhdistettyyn päätetapahtumaan kuluvan ajan pidentämiseen hoidon aikomuksen mukaisesti. Samalla tavalla mitataan myös roflumilastin ja lumelääkkeen hoidon vaikutus kaikkiin toissijaisiin päätepisteisiin, joita on ehdotettu mitattavaksi keskeisessä vaiheen III tutkimuksessa (aika hengityselinten kuolemaan tai hengitysteiden uudelleensairaalaan 180 päivän aikana tutkimuksen jälkeen). satunnaistaminen, kuolleisuus tai takaisinottoaste 30 päivää kotiutuksen jälkeen, hoidon epäonnistuminen, terveydentilan muutos, FEV1:n muutos ja hengenahdistus 180 päivän aikana satunnaistamisen jälkeen, sairaalahoidon pituus indeksisairaalahoidon aikana ja roflumilastin sietokyky vs. lumelääke sairaalahoidossa AECOPD:ssä).

Koska tämä on pilottitutkimus, tarkoituksena on nähdä, onko olemassa signaali, joka oikeuttaisi laajemman kliinisen tutkimuksen. Siksi merkitsevyystasoksi on asetettu 0,1 ja tehoksi 0,7. Tähän kahden hoidon rinnakkaisen suunnittelun tutkimukseen osallistuu yhteensä 100 potilasta. Todennäköisyys on 70 prosenttia, että tutkimus havaitsee hoitoeron kaksipuolisella 10,0 prosentin merkitsevyystasolla, jos todellinen vaarasuhde on 1,654. Tämä perustuu oletukseen, että karttumisjakso on 36 kuukautta ja seurantajakso 6 kuukautta ja mediaaniaika tapahtumaan on 8 kuukautta. Tapahtuman kokonaismäärä on 73.