Effekter av Roflumilast vid sjukhusvårdad kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) på dödlighet och återinläggning på sjukhus

Bakgrund: Kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) drabbar 24 miljoner invånare i USA och är den tredje vanligaste dödsorsaken i USA. Varje år dör 150 000 patienter av KOL i USA eller ungefär en patient var fjärde minut. Sjukvårdskostnaderna för KOL-patienter i USA är cirka 6,5 ​​miljarder USD/år, men dess indirekta kostnader fördubblar förmodligen vårdkostnaderna när man tar hänsyn till förlorad produktivitet och vårdnadshavare. KOL-exacerbationer ökar den bördan avsevärt eftersom de: (1) orsakar frekventa sjukhusinläggningar och skov eller återinläggningar, (2) direkt bidrar till många patienters död, antingen under sjukhusvistelse eller kort därefter, (3) orsakar patienter betydande stress, långvarig fysiskt obehag, funktionshinder och dramatiskt minskad livskvalitet, (4) förbrukar majoriteten av de tillgängliga resurserna för att hantera detta kroniska tillstånd, (5) går ofta till ett allvarligt stadium som motiverar sjukhusvistelse innan någon abortbehandling inleds, och (6) kan påskynda den progressiva förlusten av lungfunktionen, en stadig nedgång som är ett kardinaldrag hos KOL själv.

Inlagda exacerbationer resulterar i en djupgående inverkan på patientens överlevnad, funktion, symtom och hälsotillstånd samt kostnader. Återinläggning vid KOL är frekvent och förknippad med en särskilt negativ påverkan. Patienter som skrivs ut från sjukhuset efter en KOL-exacerbation har en hög dödlighet och läggs ofta in på nytt med återkommande exacerbationer. Även om ett antal farmakologiska och beteendemässiga interventioner har använts för att minska exacerbationer vid KOL, är det inte klart att samma interventioner är framgångsrika för att minska antalet sjukhusinläggningar eller återinläggningsfrekvenser. Förutom användningen av icke-invasiv ventilation hos patienter som uppträder i akut andningssvikt under KOL-sjukhusinläggning, har inga nya terapier upptäckts under de senaste 3 decennierna.

A. Specifika syften: I detta pilotförslag kommer vi att testa genomförbarheten av roflumilast för att minska alla orsaker till återinläggning och dödlighet 180 dagar efter sjukhusvistelse för akut KOL-exacerbation. Vi föreslår att den här studien genomförs på 100 patienter vid tre centra för att bedöma toleransen och behandlingseffekten av roflumilast för att driva en lämplig definitiv fas III multicenterstudie.

B. Studiedesign och sammanfattning: Parallellgrupp, prospektiv, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av roflumilast 500 ug dagligen kontra placebo på cirka 100 sjukhuspatienter med AECOPD. Båda grupperna kommer att få GULD-riktlinje-rekommenderad vård.

Patienter inlagda på sjukhus med AECOPD kommer att vara berättigade till inskrivning ≤ 12 timmar efter inläggning. Demografi, blodprov, hälsorelaterad livskvalitet, samsjuklighet (Deyo-Charlson index), post bronkodilator spirometri, vitala tecken, dyspné mätt med MMRC, SaO2 och mängden inspirerad O2 för att bibehålla SaO2> 90 % i vila, serumfibrinogennivåer, HBA1c, biomarkörer och genetik kommer att erhållas efter inskrivning och sedan kommer patienter att randomiseras till standard AECOPD-vård plus roflumilast 500 ug dagligen jämfört med placebo. Patienterna kommer att påbörja roflumilast eller placebo < 12 timmars sjukhusvistelse under en total period av 180 dagar efter inskrivningen. På utskrivningsdagen (ungefär dag 3-4 efter inläggningen baserat på den nyligen genomförda KOL CRN zileuton-studien av sjukhusvistad AECOPD), kommer mätningarna att upprepas enligt indikation (baslinjemätningar), med uppföljande telefonbedömningar dag 7, 30, 60, 90, 120 och 194 dagar efter inskrivning. Ett personligt kliniskt besök kommer att genomföras dag 14 och 180 efter randomisering.

Studien kommer att påbörjas inom 12 timmar efter patientens inläggning och pågå i 194 dagar. Baslinje: Kommer att inträffa inom 12 timmar efter patientens inläggning på sjukhuset. Patienter kommer att få en medicinsk historia tagen samt röka historia. Patienterna kommer också att få en fysisk undersökning inklusive vitala tecken. Ett spirometritest kommer också att utföras. Kvinnor med potential att bli gravida kommer att få ett graviditetstest. Data kommer också att samlas in med avseende på dyspnéskalor, Deyo-Charlson-index och GOLD-klassificering. Patienterna kommer att fylla i en Columbia Suicide Severity Rating Scale för att utesluta patienter med ett självmordsbeteende i anamnesen ≤ 2 år eller självmordstankar ≤ 6 månader före inskrivning Randomisering: Patienterna kommer att randomiseras till en av två behandlingsgrupper. Randomisering kommer att göras med hjälp av en randomiserad blockdesign stratifierad efter behandlingscentrum. En grupp kommer att få roflumilast 500 mcg (Daliresp®) och den andra får en placebotablett. Patienterna kommer att påbörja en av dessa behandlingsarmar inom 12 timmar efter sjukhusvistelsen under en total period av 180 dagar efter inskrivningen.

Utskrivningsdagen: Ett spirometritest kommer att utföras och en biverkningsbedömning kommer att slutföras.

Dag 7: Telefonbesök. Data som samlas in inkluderar: tillfällig historia, biverkningar, vitalstatus och exacerbationshistorik. Under detta telefonbesök kommer studieläkaren eller sjuksköterskekoordinatorn att fråga hur patienten mår och om de har behövt besöka läkaren eller åka till akuten eller sjukhuset sedan de senast kontaktades. De kommer att tillfrågas hur väl de tolererar studieläkemedlet.

Dag 14: Klinikbesök. Vid detta besök kommer vitala tecken, C-SSRS-test, interimshistoria, biverkningsbedömning, vitalstatus och exacerbationshistorik att registreras. Följande frågeformulär kommer att ges: EQ-5D, St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) och Modified Medical Research Council dyspnépoäng (MMRC).

Dag 30, 60, 90 och 120: Telefonbesök. Data som ska samlas in inkluderar: interimistisk historia, bedömningar av biverkningar, vitalstatus och exacerbationshistorik. Under vart och ett av dessa telefonbesök kommer studieläkaren eller sjuksköterskekoordinatorn att fråga hur patienten mår och om de har behövt besöka läkaren eller åka till akuten eller sjukhuset sedan de senast kontaktades. De kommer att tillfrågas hur väl de tolererar studieläkemedlet.

Dag 180: Klinikbesök. Vid detta besök kommer vitala tecken, C-SSRS-test, interimshistoria, biverkningsbedömning, vitalstatus och exacerbationshistorik att registreras. Ett spirometritest kommer också att utföras under detta besök. Följande frågeformulär kommer att ges: EQ-5D, St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) och Modified Medical Research Council dyspnépoäng (MMRC).

Dag 194: Telefonbesök. Detta telefonsamtal täcker uttvättningsperioden för studiebehandlingarna. Data som ska samlas in inkluderar: interimistisk historia, bedömningar av biverkningar, vitalstatus och exacerbationshistorik. Under dessa telefonbesök kommer studieläkaren eller sjuksköterskekoordinatorn att fråga hur patienten mår och om de har behövt besöka läkaren eller åka till akuten eller sjukhuset sedan de senast kontaktades.

Alla patienter kommer att få standardiserad, optimerad vård för AECOPD. Nebuliserad albuterol (2,5 mg i 0,5 ml, utspädd till 3 ml NSS administrerat var 4-6:e timme) och ipratropiumbromid (0,5 mg i 0,5 ml, utspädd med 2,5 ml saltlösning administrerat var 6:e ​​timme) kommer att ges. En 14-dagars kur med systemiska steroider bestående av intravenös metylprednisolon 125 mg var 6:e ​​timme i upp till 72 timmar, följt av oral prednison en gång dagligen 60 mg/dag under dagarna 4-7, 40 mg prednison dagar 8-11 och 20 mg prednison dagar. 12-14 kommer att tillhandahållas. En 7-dagars antibiotikakur kommer att väljas baserat på patientens medicinska allergihistoria och relevant odlingsdata om tillgängligt. Kompletterande syre kommer att tillhandahållas via väg och dos för att uppnå maximal patientkomfort och följsamhet för att bibehålla en SaO2 > 92 %. Icke-invasiv övertrycksventilation kommer att användas efter bedömning av de behandlande läkarna.

Efter oral administrering absorberas roflumilast snabbt med en tmax på cirka 1 timme och en biotillgänglighet på 80 %. Roflumilast metaboliseras av CYP3A4- och CYP1A2-enzymer med N-oxid som den huvudsakliga huvudmetaboliten. N-oxid har selektivitet för PDE4-isoenzymet och står huvudsakligen för roflumilasts bioaktivitet in vivo. Inga större interaktioner har rapporterats mellan roflumilast och andra KOL-läkemedel.

Det föreliggande förslaget är en pilotstudie utformad för att testa genomförbarheten av ett framtida projekt som ska genomföras i en multicenterstudie på inlagda patienter. Bestäm behandlingseffekten av roflumilast som tilläggsbehandling för att minska alla orsaker till återinläggning och mortalitet som ett sammansatt effektmått 180 dagar efter randomisering till roflumilast eller matchande placebo ≤ 12 timmar efter sjukhusvistelse för akut KOL-exacerbation.

Den primära analysen för alla studieresultat kommer att utföras på basis av avsikt att behandla. I intention to treat-metoden analyseras alla försökspersoner i gruppen som de randomiserades till, oavsett om den tilldelade behandlingen följts och oavsett om det förekom några behörighetsbrott.

Univariat beskrivande statistik kommer att beräknas för baslinjeparametrar totalt och per behandlingsgrupp. För kategoriska resultat kommer dessa att inkludera antalet procentandelar av ämnen i varje kategori. För kontinuerliga variabler kommer dessa att inkludera medelvärdet och standardavvikelsen för variabler med ungefär normalfördelningar och median- och 25:e och 75 %-percentilerna för variabler med snedfördelningar.

Det primära resultatet är tiden från randomisering till ett sammansatt resultat av alla orsaker återinläggning på sjukhus och dödlighet av alla orsaker, beroende på vilket som kommer först. Den primära analysen kommer att vara ett log-rankat test och tillhörande Kaplan-Meier plot, ojusterat för eventuella kovariater. Censurering kommer att ske vid det tidigaste datumet av någon av följande händelser, såvida inte försökspersonen redan har upplevt den primära utfallshändelsen:

• Förlorade till uppföljning trots intensiva ansträngningar
• Återkallande av samtycke från subjekt eller vårdfullmäktige
• 180 dagar efter randomisering. 3. Analys av sekundära resultat. Primär analys av andra tid till händelseutfall kommer att utföras med hjälp av ojusterade loggrankningstester som har associerade Kaplan-Meier-diagram, liknande den primära analysen av det primära studieresultatet. Sekundär analys av dessa resultat kommer att använda Cox-regression för att justera för baslinjesubjektsfaktorer (kovariater) som är kända för att vara associerade med resultatet.

De primära analyserna av förändringar i kontinuerliga mått såsom absoluta och procentuella förändringar i spirometri och dyspnépoäng, till exempel, kommer att analyseras med en analys av kovarians där förändring från baslinje till en viss tidsperiod är den beroende variabeln.

I detta pilotförslag kommer behandlingseffekten av roflumilast kontra placebo för att förlänga tiden till händelse av en kombinerad effektmål av död eller återinläggning utvärderas på ett intention-to-treat-sätt. På liknande sätt kommer behandlingseffekten av roflumilast kontra placebo för att påverka alla sekundära effektmått som föreslås mätas i den pivotala fas III-studien också mätas (tid till andningsdöd eller respiratorisk återinläggning under 180 dagar efter- randomisering; frekvens av dödsfall eller återinläggning 30 dagar efter utskrivning; behandlingsmisslyckande; förändring i hälsostatus, förändring av FEV1 och dyspné under de 180 dagarna efter randomisering; längd på sjukhusvistelsen under indexsjukhusinläggningen; och toleransen för roflumilast jämfört med placebo vid sjukhusvistelse med AECOPD).

Eftersom detta är en pilotstudie är avsikten att se om det finns en signal som skulle motivera en större klinisk prövning. Därför har signifikansnivån satts till 0,1 och effekten har satts till 0,7. Totalt 100 patienter kommer att delta i denna parallelldesignstudie med två behandlingar. Sannolikheten är 70 procent att studien kommer att upptäcka en behandlingsskillnad på en dubbelsidig signifikansnivå på 10,0 procent, om den sanna riskkvoten är 1,654. Detta är baserat på antagandet att intjäningsperioden är 36 månader och uppföljningsperioden 6 månader och mediantiden till händelse är 8 månader. Det totala antalet evenemang blir 73.