Effetti di Roflumilast nella broncopneumopatia cronica ostruttiva ospedaliera (BPCO) su mortalità e riospedalizzazione

Contesto: la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) affligge 24 milioni di residenti negli Stati Uniti ed è la terza causa di morte negli Stati Uniti. Ogni anno, 150.000 pazienti muoiono di BPCO negli Stati Uniti o circa un paziente ogni 4 minuti. I costi dell'assistenza sanitaria per i pazienti con BPCO negli Stati Uniti sono di circa 6,5 ​​miliardi di dollari all'anno, ma i suoi costi indiretti probabilmente raddoppiano i costi dell'assistenza se si tiene conto della perdita di produttività e delle spese di assistenza. Le riacutizzazioni della BPCO si aggiungono considerevolmente a tale onere perché: (1) causano frequenti ricoveri ospedalieri e ricadute o riammissioni, (2) contribuiscono direttamente alla morte di molti pazienti, sia durante il ricovero che subito dopo, (3) causano ai pazienti stress significativo, prolungata disagio fisico, disabilità e qualità della vita drasticamente ridotta, (4) consumano la maggior parte delle risorse disponibili per gestire questa condizione cronica, (5) progrediscono frequentemente fino a uno stadio grave che giustifica il ricovero in ospedale prima che venga istituito qualsiasi trattamento abortivo e (6) possono accelerare la progressiva perdita della funzione polmonare, un costante declino che è una caratteristica cardinale della BPCO stessa.

Le riacutizzazioni ospedalizzate hanno un profondo impatto sulla sopravvivenza, sulla funzione, sui sintomi e sullo stato di salute del paziente, nonché sui costi. La riospedalizzazione nella BPCO è frequente e associata a un impatto particolarmente negativo. I pazienti dimessi dall'ospedale dopo una riacutizzazione della BPCO hanno un'alta mortalità e sono spesso riammessi con riacutizzazioni ricorrenti. Sebbene siano stati utilizzati numerosi interventi farmacologici e comportamentali per ridurre le riacutizzazioni nella BPCO, non è chiaro se questi stessi interventi abbiano successo nel ridurre i tassi di ricovero ospedaliero o i tassi di riammissione. Fatta eccezione per l'uso della ventilazione non invasiva nei pazienti che presentano insufficienza respiratoria acuta durante il ricovero per BPCO, negli ultimi 3 decenni non sono state scoperte nuove terapie.

A. Obiettivi specifici: in questa proposta pilota, testeremo la fattibilità del roflumilast per ridurre la riammissione per tutte le cause e la mortalità 180 giorni dopo il ricovero per riacutizzazione della BPCO. Proponiamo di condurre questo studio su 100 pazienti in tre centri per valutare la tolleranza e l'effetto del trattamento di roflumilast al fine di alimentare un appropriato studio multicentrico definitivo di fase III.

B. Disegno dello studio e sinossi: studio a gruppi paralleli, prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di roflumilast 500 ug al giorno vs. placebo in circa 100 pazienti AECOPD ospedalizzati. Entrambi i gruppi riceveranno cure raccomandate dalle linee guida GOLD.

I pazienti ricoverati in ospedale con AECOPD saranno idonei per l'arruolamento ≤ 12 ore dopo il ricovero. Dati demografici, esami del sangue, qualità della vita correlata alla salute, comorbilità (indice Deyo-Charlson), spirometria post-broncodilatatore, segni vitali, dispnea misurata da MMRC, SaO2 e quantità di O2 inspirato per mantenere SaO2 > 90% a riposo, livelli sierici di fibrinogeno, HBA1c, biomarcatori e genetica saranno ottenuti dopo l'arruolamento e quindi i pazienti saranno randomizzati alla cura standard AECOPD più roflumilast 500 ug al giorno rispetto al placebo. I pazienti inizieranno il roflumilast o il placebo <12 ore di ricovero per un periodo totale di 180 giorni dopo l'arruolamento. Il giorno della dimissione (circa 3-4 giorni dopo il ricovero sulla base del recente studio BPCO CRN zileuton su AECOPD ospedalizzato), le misurazioni verranno ripetute come indicato (misurazioni di base), con valutazioni telefoniche di follow-up ai giorni 7, 30, 60, 90, 120 e 194 giorni dopo l'iscrizione. Verrà condotta una visita clinica di persona nei giorni 14 e 180 dopo la randomizzazione.

Lo studio inizierà entro 12 ore dal ricovero del paziente e durerà 194 giorni. Basale: avverrà entro 12 ore dal ricovero del paziente in ospedale. I pazienti avranno una storia medica presa così come la storia del fumo. I pazienti riceveranno anche un esame fisico che include i segni vitali. Verrà eseguito anche un test spirometrico. Le donne potenzialmente incinte verranno sottoposte a un test di gravidanza. Verranno inoltre raccolti dati relativi alle scale di dispnea, all'indice di Deyo-Charlson e alla classificazione GOLD. I pazienti completeranno una Columbia Suicide Severity Rating Scale per escludere i pazienti con una storia di comportamento suicidario ≤ 2 anni o ideazione suicidaria ≤ 6 mesi prima dell'arruolamento Randomizzazione: i pazienti saranno randomizzati in uno dei due gruppi di trattamento. La randomizzazione verrà effettuata utilizzando un disegno a blocchi randomizzati stratificato per centro di trattamento. Un gruppo riceverà roflumilast 500 mcg (Daliresp®) e l'altro riceverà una compressa placebo. I pazienti inizieranno uno di questi bracci di trattamento entro 12 ore dal ricovero per un periodo totale di 180 giorni dopo l'arruolamento.

Giorno della dimissione dall'ospedale: verrà eseguito un test spirometrico e sarà completata una valutazione degli eventi avversi.

Giorno 7: Visita telefonica. I dati raccolti includono: anamnesi intermedia, eventi avversi, stato vitale e anamnesi di riacutizzazioni. Durante questa visita telefonica il medico dello studio o l'infermiere coordinatore chiederà come si sente il paziente e se ha avuto bisogno di visitare il medico o andare al pronto soccorso o in ospedale dall'ultima volta che è stato contattato. Verrà chiesto loro quanto stanno tollerando il farmaco in studio.

Giorno 14: Visita Clinica. Durante questa visita verranno registrati i segni vitali, il test C-SSRS, la storia provvisoria, la valutazione degli eventi avversi, lo stato vitale e la storia delle riacutizzazioni. Verranno forniti i seguenti questionari: EQ-5D, St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) e il punteggio di dispnea del Modified Medical Research Council (MMRC).

Giorni 30, 60, 90 e 120: Visita telefonica. I dati da raccogliere includono: anamnesi intermedia, valutazione degli eventi avversi, stato vitale e anamnesi delle riacutizzazioni. Durante ciascuna di queste visite telefoniche il medico dello studio o il coordinatore infermieristico chiederà come si sente il paziente e se ha avuto bisogno di visitare il medico o andare al pronto soccorso o in ospedale dall'ultima volta che è stato contattato. Verrà chiesto loro quanto stanno tollerando il farmaco in studio.

Giorno 180: Visita clinica. Durante questa visita verranno registrati i segni vitali, il test C-SSRS, la storia provvisoria, la valutazione degli eventi avversi, lo stato vitale e la storia delle riacutizzazioni. Durante questa visita verrà eseguito anche un test spirometrico. Verranno forniti i seguenti questionari: EQ-5D, St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) e il punteggio di dispnea del Modified Medical Research Council (MMRC).

Giorno 194: Visita telefonica. Questa telefonata copre il periodo di wash-out per i trattamenti in studio. I dati da raccogliere includono: anamnesi intermedia, valutazione degli eventi avversi, stato vitale e anamnesi delle riacutizzazioni. Durante queste visite telefoniche il medico dello studio o l'infermiere coordinatore chiederà come si sente il paziente e se ha avuto bisogno di visitare il medico o andare al pronto soccorso o in ospedale dall'ultima volta che è stato contattato.

Tutti i pazienti riceveranno cure standardizzate e ottimizzate per AECOPD. Saranno somministrati albuterolo nebulizzato (2,5 mg in 0,5 ml, diluito a 3 ml di NSS somministrato ogni 4-6 ore) e ipratropio bromuro (0,5 mg in 0,5 ml, diluito con 2,5 ml di soluzione fisiologica somministrata ogni 6 ore). Un ciclo di 14 giorni di steroidi sistemici costituito da 125 mg di metilprednisolone per via endovenosa ogni 6 ore per un massimo di 72 ore, seguito da prednisone orale una volta al giorno 60 mg/die per i giorni 4-7, 40 mg di prednisone giorni 8-11 e 20 mg di prednisone giorni 12-14 saranno forniti. Verrà selezionato un ciclo di antibiotici di 7 giorni in base alla storia medica di allergia del paziente e ai dati colturali pertinenti, se disponibili. L'ossigeno supplementare sarà fornito per via e dose per ottenere il massimo comfort e compliance del paziente per mantenere una SaO2 > 92%. La ventilazione a pressione positiva non invasiva sarà utilizzata a discrezione dei medici curanti.

Dopo somministrazione orale, roflumilast viene rapidamente assorbito con un tmax di circa 1 ora e una biodisponibilità dell'80%. Roflumilast è metabolizzato dagli enzimi CYP3A4 e CYP1A2 con N-ossido che è il principale metabolita principale. L'N-ossido ha selettività per l'isoenzima PDE4 e rappresenta principalmente la bioattività in vivo del roflumilast. Non sono state segnalate interazioni importanti tra roflumilast e altri farmaci per la BPCO.

La presente proposta è uno studio pilota volto a testare la fattibilità di un progetto futuro da condurre in uno studio multicentrico su pazienti ospedalizzati. Determinare l'effetto del trattamento con roflumilast come terapia aggiuntiva per ridurre la riammissione per tutte le cause e la mortalità come endpoint composito 180 giorni dopo la randomizzazione a roflumilast o placebo corrispondente ≤ 12 ore dopo il ricovero per riacutizzazione della BPCO.

L'analisi primaria per tutti i risultati dello studio sarà eseguita sulla base dell'intenzione di trattare. Nell'approccio intent to treat, tutti i soggetti vengono analizzati nel gruppo in cui sono stati randomizzati, indipendentemente dal fatto che il trattamento assegnato sia stato rispettato e indipendentemente dal fatto che vi siano state violazioni di ammissibilità.

Verranno calcolate statistiche descrittive univariate per i parametri di base in generale e per gruppo di trattamento. Per i risultati categorici, questi includeranno la percentuale del numero di soggetti in ciascuna categoria. Per le variabili continue, queste includeranno la media e la deviazione standard per le variabili con distribuzioni approssimativamente normali e la mediana e il 25° e il 75% percentile per le variabili con distribuzioni asimmetriche.

L'esito primario è il tempo dalla randomizzazione a un esito composito di riospedalizzazione per tutte le cause e mortalità per tutte le cause, a seconda dell'evento che si verifica per primo. L'analisi primaria sarà un test log-ranked e un grafico di Kaplan-Meier associato, non aggiustato per eventuali covariate. La censura si verificherà alla prima data di uno qualsiasi dei seguenti eventi, a meno che il soggetto non abbia già sperimentato l'evento di esito primario:

• Perso al follow-up nonostante gli sforzi intensi
• Revoca del consenso del soggetto o del delegato sanitario
• 180 giorni dopo la randomizzazione. 3. Analisi degli esiti secondari. L'analisi primaria di altri risultati del tempo all'evento verrà eseguita utilizzando test di log rank non aggiustati che hanno associato i grafici di Kaplan-Meier, simili all'analisi primaria dell'esito dello studio primario. L'analisi secondaria di questi risultati utilizzerà la regressione di Cox per aggiustare i fattori soggetto al basale (covariate) che sono noti per essere associati al risultato.

Le analisi primarie dei cambiamenti nelle misure continue come i cambiamenti assoluti e percentuali nei punteggi spirometrici e dispnea, ad esempio, saranno analizzati utilizzando un'analisi della covarianza in cui il cambiamento dal basale a un particolare periodo di tempo è la variabile dipendente.

In questa proposta pilota, l'effetto del trattamento di roflumilast rispetto al placebo per prolungare il tempo all'evento di un endpoint combinato di decesso o riospedalizzazione sarà valutato in modalità intent to treat. In modo simile, sarà misurato anche l'effetto del trattamento di roflumilast rispetto al placebo per raggiungere tutti gli endpoint secondari proposti per essere misurati nello studio cardine di fase III (tempo alla morte respiratoria o riospedalizzazione respiratoria durante i 180 giorni post- randomizzazione; tasso di morte o riammissione a 30 giorni dopo la dimissione; fallimento del trattamento; cambiamento dello stato di salute, cambiamento del FEV1 e dispnea durante i 180 giorni successivi alla randomizzazione; durata della degenza ospedaliera durante il ricovero indice; e tolleranza al roflumilast rispetto al placebo nell'AECOPD ospedalizzato).

Poiché si tratta di uno studio pilota, l'intento è vedere se esiste un segnale che giustifichi uno studio clinico più ampio. Pertanto il livello di significatività è stato impostato a 0,1 e la potenza è stata impostata a 0,7. Un totale di 100 pazienti parteciperanno a questo studio di progettazione parallela a due trattamenti. La probabilità è del 70% che lo studio rilevi una differenza di trattamento a un livello di significatività bilaterale del 10,0%, se il vero rapporto di rischio è 1,654. Questo si basa sul presupposto che il periodo di maturazione sarà di 36 mesi e il periodo di follow-up sarà di 6 mesi e il tempo mediano all'evento è di 8 mesi. Il numero totale di eventi sarà 73.