A roflumilaszt hatása a kórházi krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) a mortalitásra és az újbóli kórházi kezelésre

Háttér: A krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) 24 millió amerikai lakost érint, és a 3. vezető halálok az Egyesült Államokban. Évente 150 000 beteg hal meg COPD-ben az Egyesült Államokban, vagy 4 percenként körülbelül egy beteg. A COPD-s betegek egészségügyi ellátási költségei az Egyesült Államokban hozzávetőleg 6,5 milliárd dollár/év, de a közvetett költségei valószínűleg megduplázzák az ellátás költségeit, ha figyelembe vesszük a termelékenység csökkenését és a gondozói költségeket. A COPD exacerbációi jelentősen növelik ezt a terhet, mivel: (1) gyakori kórházi felvételeket és visszaeséseket vagy visszafogadásokat okoznak, (2) közvetlenül hozzájárulnak sok beteg halálához akár a kórházi kezelés során, akár röviddel azt követően, (3) jelentős stresszt okoznak a betegeknek, hosszantartó fizikai kényelmetlenség, fogyatékosság és drámaian csökkent életminőség, (4) felhasználja a rendelkezésre álló erőforrások nagy részét e krónikus állapot kezelésére, (5) gyakran olyan súlyos stádiumba jut, amely kórházi kezelést tesz szükségessé, mielőtt bármilyen abortuszos kezelést elkezdenek, és (6) felgyorsítja a tüdőfunkció progresszív elvesztését, amely a folyamatos csökkenés a COPD alapvető jellemzője.

A kórházi exacerbációk jelentős hatással vannak a betegek túlélésére, működésére, tüneteire és egészségi állapotára, valamint a költségekre. Az újbóli kórházi kezelés COPD-ben gyakori, és különösen negatív hatással jár. A COPD exacerbációja után a kórházból hazabocsátott betegek halálozási aránya magas, és gyakran visszatérő exacerbációkkal fogadják vissza őket. Bár számos farmakológiai és viselkedési beavatkozást alkalmaztak a COPD exacerbációinak csökkentésére, nem világos, hogy ugyanezek a beavatkozások sikeresek-e a kórházi felvételek vagy az újrafelvételi arányok csökkentésében. A COPD-s kórházi kezelés során akut légzési elégtelenségben szenvedő betegek noninvazív lélegeztetésén kívül nem fedeztek fel új terápiákat az elmúlt 3 évtizedben.

A. Konkrét célok: Ebben a kísérleti javaslatban megvizsgáljuk a roflumilaszt megvalósíthatóságát a visszafogadás és a halálozás minden okának csökkentésére 180 nappal az akut COPD exacerbáció miatti kórházi kezelés után. Javasoljuk, hogy ezt a vizsgálatot 100 betegen végezzék el három központban, hogy felmérjék a roflumilaszt toleranciáját és kezelési hatását annak érdekében, hogy megfelelő definitív III. fázisú multicentrikus vizsgálatot indítsanak el.

B. A vizsgálat felépítése és összefoglalója: Párhuzamos csoportos, prospektív, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat a napi 500 µg roflumilast vs. placebóval körülbelül 100 kórházi AECOPD-s beteg bevonásával. Mindkét csoport megkapja a GOLD irányelv által javasolt ellátást.

Az AECOPD-vel kórházba került betegek a felvétel után ≤ 12 órával jogosultak a felvételre. Demográfiai adatok, vérvizsgálatok, egészséggel kapcsolatos életminőség, komorbiditás (Deyo-Charlson index), hörgőtágító spirometria, életjelek, MMRC-vel mért nehézlégzés, SaO2 és az inspirált O2 mennyisége, hogy a SaO2 > 90% nyugalmi állapotban maradjon, szérum fibrinogénszint, A HBA1c-t, a biomarkereket és a genetikát a beiratkozás után kapják meg, majd a betegeket véletlenszerűen besorolják a standard AECOPD-kezelésbe, plusz napi 500 ug roflumilast a placebóval szemben. A betegek a beiratkozást követő 180 napos összesen 12 órás kórházi kezelés után kezdik meg a roflumilasztot vagy a placebót. Az elbocsátás napján (körülbelül a kórházi AECOPD COPD CRN zileuton vizsgálata alapján a felvételt követő 3-4. napon) a méréseket a jelzett módon megismétlik (kiindulási mérések), a 7., 30., 60. 90, 120 és 194 nappal a beiratkozás után. A randomizálást követő 14. és 180. napon személyes klinikai látogatásra kerül sor.

A vizsgálat a beteg felvételét követő 12 órán belül kezdődik, és 194 napig tart. Kiindulási állapot: A beteg kórházba történő felvételét követő 12 órán belül megtörténik. A betegek kórtörténetét, valamint dohányzási anamnézisét rögzítik. A betegek fizikális vizsgálatot is végeznek, beleértve az életjeleket. Spirometriás tesztet is végeznek. A potenciálisan teherbeeső nők terhességi tesztet kapnak. Adatokat gyűjtenek a nehézlégzési skálák, a Deyo-Charlson index és a GOLD osztályozás tekintetében is. A betegek kitöltik a Columbia öngyilkossági súlyossági besorolási skáláját, hogy kizárják azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében ≤ 2 év vagy ≤ 6 hónappal öngyilkossági gondolatok fordultak elő. Randomizálás: A betegeket véletlenszerűen besorolják két kezelési csoport egyikébe. A véletlenszerűsítés egy randomizált blokk-kialakítással történik, kezelőközpontok szerint rétegezve. Az egyik csoport 500 mikrogramm roflumilasztot (Daliresp®), a másik pedig placebo tablettát kap. A betegek a kórházi kezelést követő 12 órán belül megkezdik az egyik kezelési ágat, összesen 180 napig a felvételt követően.

Kórházi hazabocsátás napja: spirometriás tesztet végeznek, és a nemkívánatos események értékelését befejezik.

7. nap: Telefonos látogatás. Az összegyűjtött adatok a következőket foglalják magukban: időközi anamnézis, nemkívánatos események, vitális állapot és súlyosbodási előzmények. A telefonos látogatás során a vizsgálati orvos vagy a nővér koordinátor megkérdezi, hogyan érzi magát a beteg, és hogy a legutóbbi kapcsolatfelvétel óta szüksége volt-e orvoshoz vagy sürgősségi osztályra vagy kórházba menni. Megkérdezik őket, hogy mennyire tolerálják a vizsgált gyógyszert.

14. nap: Klinikalátogatás. Ezen a látogatáson rögzítik az életjeleket, a C-SSRS tesztet, az időközi anamnézist, a nemkívánatos események értékelését, a vitális állapotot és az exacerbáció történetét. A következő kérdőíveket adjuk meg: EQ-5D, a St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) és a Modified Medical Research Council dyspnea score (MMRC).

30., 60., 90. és 120. nap: Telefonos látogatás. Az összegyűjtendő adatok a következők: időközi anamnézis, nemkívánatos események értékelése, vitális állapot és súlyosbodási előzmények. Minden ilyen telefonos látogatás alkalmával a vizsgálati orvos vagy a nővér koordinátor megkérdezi, hogyan érzi magát a beteg, és hogy a legutóbbi kapcsolatfelvétel óta szüksége volt-e orvoshoz vagy sürgősségi osztályra vagy kórházba menni. Megkérdezik őket, hogy mennyire tolerálják a vizsgált gyógyszert.

180. nap: Klinikalátogatás. Ezen a látogatáson rögzítik az életjeleket, a C-SSRS tesztet, az időközi anamnézist, a nemkívánatos események értékelését, a vitális állapotot és az exacerbáció történetét. A látogatás során spirometriás tesztet is végeznek. A következő kérdőíveket adjuk meg: EQ-5D, a St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) és a Modified Medical Research Council dyspnea score (MMRC).

194. nap: Telefonos látogatás. Ez a telefonhívás a vizsgálati kezelések kimosási időszakára vonatkozik. Az összegyűjtendő adatok a következők: időközi anamnézis, nemkívánatos események értékelése, vitális állapot és súlyosbodási előzmények. A telefonos látogatások során a vizsgálati orvos vagy a nővér koordinátor megkérdezi, hogyan érzi magát a beteg, és hogy a legutóbbi kapcsolatfelvétel óta szüksége volt-e orvoshoz vagy sürgősségi osztályra vagy kórházba menni.

Minden beteg standardizált, optimalizált ellátásban részesül az AECOPD miatt. Porlasztott albuterolt (2,5 mg 0,5 ml-ben, 3 ml NSS-re hígítva 4-6 óránként) és ipratropium-bromidot (0,5 mg 0,5 ml-ben, 2,5 ml sóoldattal hígítva 6 óránként) adják be. 14 napos szisztémás szteroid kúra, amely intravénás metilprednizolonból 125 mg 6 óránként legfeljebb 72 órán keresztül, majd napi egyszeri orális prednizonból 60 mg/nap a 4-7. napon, 40 mg prednizon 8-11. napon és 20 mg prednizolonból áll. 12-14 között lesz biztosítva. A 7 napos antibiotikum-kúrát a páciens allergiás kórtörténete és a vonatkozó tenyésztési adatok alapján választják ki, ha rendelkezésre állnak. Kiegészítő oxigént biztosítanak az útvonalon és az adagonként, hogy a betegek maximális kényelmét és a SaO2 > 92%-os megfelelőségét biztosítsák. A nem invazív pozitív nyomású lélegeztetést a kezelőorvos mérlegelése szerint alkalmazzák.

Orális alkalmazást követően a roflumilaszt gyorsan felszívódik, tmax körülbelül 1 óra, biohasznosulása pedig 80%. A roflumilasztot a CYP3A4 és a CYP1A2 enzimek metabolizálják, és az N-oxid a fő metabolit. Az N-oxid szelektivitással rendelkezik a PDE4 izoenzimmel szemben, és főként a roflumilaszt in vivo biológiai aktivitásáért felelős. Nem jelentettek jelentős kölcsönhatást a roflumilaszt és más COPD-gyógyszerek között.

Ez a javaslat egy kísérleti tanulmány, amelynek célja egy jövőbeni projekt megvalósíthatóságának tesztelése, amelyet kórházi betegeken végzett többközpontú vizsgálat keretében végeznének. Határozza meg a roflumilaszt kezelési hatását kiegészítő terápiaként, hogy csökkentse az összes visszafogadást és halálozást, mint összetett végpontot 180 nappal a roflumilasztra vagy a megfelelő placebóra történő randomizálás után ≤ 12 órával az akut COPD exacerbáció miatti kórházi kezelés után.

Az összes vizsgálati eredmény elsődleges elemzése a kezelési szándék alapján történik. A kezelési szándék megközelítése során minden alanyt abban a csoportban elemeznek, amelybe véletlenszerűen besorolták, függetlenül attól, hogy a kijelölt kezelést betartották-e, és függetlenül attól, hogy történt-e bármilyen jogosultsági megsértés.

Egyváltozós leíró statisztikát számítanak ki az alapparaméterekre általánosságban és kezelési csoportonként. A kategorikus eredmények esetében ezek tartalmazzák az egyes kategóriákban lévő tárgyak százalékos arányát. Folyamatos változók esetén ezek magukban foglalják a megközelítőleg normális eloszlású változók átlagát és szórását, valamint a ferde eloszlású változók mediánját és 25. és 75%-os százalékát.

Az elsődleges eredmény a véletlenszerű besorolástól a minden okból kifolyólag ismételt kórházi kezelés és az összes okból bekövetkező halálozás összetett kimeneteléig eltelt idő, attól függően, hogy melyik következik be előbb. Az elsődleges analízis egy logaritmikusan rangsorolt ​​teszt és a kapcsolódó Kaplan-Meier grafikon lesz, a kovariánsokhoz nem igazítva. A cenzúra a következő események közül a legkorábbi időpontban fog megtörténni, kivéve, ha az alany már átélte az elsődleges kimenetelű eseményt:

• Az intenzív erőfeszítések ellenére elvesztették a nyomon követést
• Alany vagy egészségügyi meghatalmazott hozzájárulásának visszavonása
• 180 nappal a randomizálás után. 3. A másodlagos eredmények elemzése. Az eseményekig eltelt idő egyéb kimeneteleinek elsődleges elemzése nem korrigált log rank tesztekkel történik, amelyekhez Kaplan-Meier diagramok társultak, hasonlóan az elsődleges vizsgálati eredmény elsődleges elemzéséhez. Ezeknek az eredményeknek a másodlagos elemzése Cox-regressziót használ az eredménnyel összefüggésbe hozható kiindulási alanyi tényezőkhöz (kovariánsokhoz) való igazításhoz.

A folyamatos mérések változásainak elsődleges elemzését, például a spirometriában és a nehézlégzési pontszámokban bekövetkező abszolút és százalékos változásokat, kovarianciaanalízissel elemezzük, ahol a függő változó az alapvonaltól egy adott időszakra való változás.

Ebben a kísérleti javaslatban a roflumilaszt és a placebó kezelési hatását a kombinált haláleset vagy újbóli kórházi kezelés végpontjáig eltelt idő meghosszabbítására a kezelés szándékának megfelelően értékelik. Hasonló módon mérik a roflumilaszt és a placebó kezelési hatását is a III. pivotális fázisú vizsgálatban mérni javasolt összes másodlagos végpontra (a légúti halálozásig vagy a légúti újbóli kórházi kezelésig eltelt idő a vizsgálatot követő 180 napon belül). véletlenszerű besorolás; halálozási vagy visszafogadási arány 30 nappal a hazabocsátás után; kezelés sikertelensége; egészségi állapot változása, FEV1 változása és nehézlégzés a randomizálást követő 180 napon belül; a kórházi tartózkodás időtartama az indexes kórházi kezelés alatt; és a roflumilaszt toleranciája vs. placebo a kórházi AECOPD-ben).

Mivel ez egy kísérleti tanulmány, a szándék az, hogy megnézzük, van-e olyan jel, amely indokolná egy nagyobb klinikai vizsgálatot. Ezért a szignifikanciaszintet 0,1-re, a teljesítményt pedig 0,7-re állítottuk be. Összesen 100 beteg vesz részt ebben a két kezeléssel párhuzamosan tervezett vizsgálatban. 70 százalék a valószínűsége annak, hogy a vizsgálat kétoldali, 10,0 százalékos szignifikanciaszinten észleli a kezelési különbséget, ha a valódi kockázati arány 1,654. Ez azon a feltételezésen alapul, hogy a felhalmozási időszak 36 hónap, a követési időszak pedig 6 hónap, az eseményig eltelt idő mediánja pedig 8 hónap. A rendezvények száma összesen 73 lesz.