入院中の慢性閉塞性肺疾患（COPD）におけるロフルミラストの死亡率と再入院に対する効果

背景 : 慢性閉塞性肺疾患 (COPD) は、2,400 万人の米国居住者を悩ませており、米国の死因の第 3 位です。 毎年、米国では 150,000 人の患者が COPD で死亡しており、4 分ごとに約 1 人の患者が死亡しています。 米国の COPD 患者の医療費は年間約 65 億ドルですが、生産性の低下と介護者の費用を考慮すると、その間接費はおそらく医療費の 2 倍になります。 COPD の増悪は、(1) 頻繁な入院と再発または再入院を引き起こす、(2) 入院中または入院直後のいずれかで、多くの患者の死亡に直接寄与する、(3) 患者に重大なストレスを引き起こし、 (4) この慢性疾患を管理するために利用可能なリソースの大部分を消費し、(5) 妊娠中絶治療が開始される前に入院が必要な深刻な段階に進行することが多く、(6) 可能性があります。 COPD 自体の基本的な特徴である肺機能の漸進的な低下、つまり着実な低下を早めます。

入院による増悪は、患者の生存、機能、症状、健康状態、および費用に深刻な影響を与えます。 COPD では再入院が頻繁に発生し、特に悪影響を及ぼします。 COPDの増悪後に退院した患者は死亡率が高く、増悪を繰り返して再入院することがよくあります。 COPD の増悪を減らすために多くの薬理学的および行動的介入が使用されてきましたが、これらの同じ介入が入院率または再入院率の低下に成功しているかどうかは明らかではありません。 COPD 入院中に急性呼吸不全を呈する患者に対する非侵襲的換気の使用を除いて、過去 30 年間に新しい治療法は発見されていません。

A. 具体的な目的: このパイロット提案では、COPD の急性増悪による入院から 180 日後にすべての原因による再入院と死亡率を低下させるロフルミラストの実現可能性をテストします。 3 つのセンターで 100 人の患者を対象にこの研究を実施し、ロフルミラストの耐性と治療効果を評価して、適切な決定的な第 III 相多施設試験を実施することを提案します。

B. 研究デザインと概要: 約 100 人の入院中の AECOPD 患者を対象とした、ロフルミラスト 500 ug の毎日対プラセボの並行群、前向き、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験。 どちらのグループも、GOLD ガイドラインで推奨されるケアを受けます。

AECOPDで入院した患者は、入院後12時間以内に登録の資格があります。 人口統計学、血液検査、健康関連の生活の質、併存症 (Deyo-Charlson 指数)、気管支拡張薬投与後のスパイロメトリー、バイタルサイン、MMRC で測定した呼吸困難、SaO2 および安静時に SaO2 > 90% を維持するための吸気酸素量、血清フィブリノーゲンレベル、 HBA1c、バイオマーカー、および遺伝学は登録後に取得され、その後、患者は標準的なAECOPDケアに加えて、プラセボに対して毎日500μgのロフルミラストに無作為化されます。 患者はロフルミラストまたはプラセボを開始します 登録後合計180日間の入院の12時間未満。 退院日（入院したAECOPDの最近のCOPD CRNジロートン研究に基づく入院後約3〜4日目）、7、30、60日目にフォローアップの電話評価とともに、示されているように（ベースライン測定）測定が繰り返されます。登録後 90 日、120 日、194 日。 無作為化後14日目および180日目に、対面での臨床訪問が行われます。

試験は患者の入院から 12 時間以内に開始され、194 日間続きます。 ベースライン: 患者が入院してから 12 時間以内に発生します。 患者は、喫煙歴だけでなく病歴も取得します。 患者はバイタルサインを含む身体検査も受けます。 スパイロメトリー検査も行います。 妊娠の可能性がある女性には、妊娠検査が行われます。 呼吸困難スケール、Deyo-Charlson 指数、および GOLD 分類に関するデータも収集されます。 患者は、コロンビア自殺重症度評価スケールに記入して、登録前に自殺行動の履歴が2年以下または自殺念慮が6か月以下の患者を除外します。 無作為化は、治療センターごとに層別化された無作為化ブロックデザインを使用して行われます。 一方のグループにはロフルミラスト 500 mcg (Daliresp®) が投与され、もう一方のグループにはプラセボ錠剤が投与されます。 患者は、登録後合計 180 日間、入院後 12 時間以内にこれらの治療群のいずれかを開始します。

退院日：スパイロメトリー検査を行い、有害事象の評価を行います。

7 日目: 電話による訪問。 収集されるデータには、中間履歴、有害事象、バイタル ステータス、および増悪履歴が含まれます。 この電話での訪問中に、治験担当医師または看護コーディネーターは、患者がどのように感じているか、また、最後に連絡があったときから医師の診察や緊急治療室または病院に行く必要があるかどうかを尋ねます。 彼らは、治験薬にどの程度耐えられるかを尋ねられます。

14日目：クリニック訪問。 この訪問では、バイタルサイン、C-SSRS テスト、中間履歴、有害事象の評価、バイタルステータス、および増悪履歴が記録されます。 次のアンケートが与えられます: EQ-5D、セントジョージ呼吸器アンケート (SGRQ)、および修正医学研究評議会の呼吸困難スコア (MMRC)。

30、60、90、および 120 日目: 電話による訪問。 収集されるデータには、中間履歴、有害事象の評価、バイタル ステータス、増悪履歴が含まれます。 これらの電話での訪問のたびに、治験担当医師または看護コーディネーターは、患者がどのように感じているか、また、最後に連絡があったときから医師の診察や緊急治療室または病院に行く必要があるかどうかを尋ねます。 彼らは、治験薬にどの程度耐えられるかを尋ねられます。

180日目：クリニック訪問。 この訪問では、バイタルサイン、C-SSRS テスト、中間履歴、有害事象の評価、バイタルステータス、および増悪履歴が記録されます。 この訪問中にスパイロメトリー検査も行われます。 次のアンケートが与えられます: EQ-5D、セントジョージ呼吸器アンケート (SGRQ)、および修正医学研究評議会の呼吸困難スコア (MMRC)。

194日目: 電話による訪問。 この電話は、試験治療のウォッシュアウト期間をカバーしています。 収集されるデータには、中間履歴、有害事象の評価、バイタル ステータス、増悪履歴が含まれます。 この電話での訪問中に、治験担当医師または看護コーディネーターは、患者がどのように感じているか、また、最後に連絡があったときから医師の診察や緊急治療室または病院に行く必要があるかどうかを尋ねます。

すべての患者は、AECOPD の標準化され、最適化されたケアを受けます。 噴霧アルブテロール (0.5 ml 中 2.5 mg、4 ～ 6 時間ごとに 3 ml NSS に希釈) および臭化イプラトロピウム (0.5 ml 中 0.5 mg、生理食塩水 2.5 ml で希釈、6 時間ごとに投与) を投与します。 メチルプレドニゾロン 125 mg を 6 時間ごとに最大 72 時間静脈内投与した後、1 日 1 回経口プレドニゾン 60 mg/日を 4 ～ 7 日目、40 mg プレドニゾンを 8 ～ 11 日目、20 mg プレドニゾンを 20 日目に投与する全身ステロイドの 14 日間コース12-14が提供されます。 抗生物質の7日間のコースは、患者の医学的アレルギー歴と関連する培養データに基づいて選択されます (利用可能な場合)。 SaO2 > 92% を維持するための最大の患者の快適さとコンプライアンスを達成するために、追加の酸素が経路と用量によって提供されます。 非侵襲的陽圧換気は、治療する医師の裁量で利用されます。

経口投与後、ロフルミラストは急速に吸収され、tmax は約 1 時間、バイオアベイラビリティは 80% です。 ロフルミラストは、CYP3A4 および CYP1A2 酵素によって代謝され、主要な主要代謝物は N-オキシドです。 N-オキシドは PDE4 アイソザイムに対して選択性があり、主にロフルミラストの in vivo 生物活性の原因となっています。 ロフルミラストと他の COPD 治療薬との間に大きな相互作用は報告されていません。

現在の提案は、入院患者の多施設試験で実施される将来のプロジェクトの実現可能性をテストするために設計されたパイロット研究です。 急性 COPD 増悪による入院後 12 時間以内に、ロフルミラストまたは一致するプラセボに無作為に割り付けてから 180 日後に、すべての原因による再入院および死亡率を複合エンドポイントとして減少させる追加療法としてのロフルミラストの治療効果を決定します。

すべての研究結果の一次分析は、治療の意図に基づいて実行されます。 治療意図アプローチでは、割り当てられた治療が順守されたかどうか、および適格性違反があったかどうかに関係なく、すべての被験者が無作為化されたグループで分析されます。

単変量記述統計は、ベースラインパラメーター全体および治療グループごとに計算されます。 カテゴリ別の結果の場合、これらには各カテゴリの被験者数のパーセンテージが含まれます。 連続変数の場合、これらには、ほぼ正規分布を持つ変数の平均と標準偏差、および歪んだ分布を持つ変数の中央値と 25% および 75% パーセンタイルが含まれます。

一次結果は、無作為化から全原因による再入院と全原因死亡のいずれか早い方の複合結果までの時間です。 一次分析は、共変量に対して調整されていない、ログランク付けされたテストと関連するカプラン-マイヤー プロットになります。 打ち切りは、被験者が主要な結果イベントをすでに経験していない限り、以下の発生のいずれかの最も早い日に行われます:

• 集中的な努力にもかかわらず、フォローアップできなかった
• 被験者または医療代理人の同意撤回
• 無作為化から180日後。 3. 副次的結果の分析。 イベントまでの他の時間の結果の一次分析は、主要な研究結果の一次分析と同様に、Kaplan-Meier プロットに関連付けられた未調整のログランク検定を使用して実行されます。 これらの結果の二次分析では、Cox 回帰を使用して、結果に関連することが知られているベースラインの被験者要因 (共変量) を調整します。

たとえば、肺活量測定および呼吸困難スコアの絶対変化およびパーセント変化などの連続測定値の変化の一次分析は、ベースラインから特定の期間への変化が従属変数である共分散分析を使用して分析されます。

このパイロット提案では、ロフルミラスト対プラセボの治療効果が、死亡または再入院の複合エンドポイントのイベントまでの時間を延長することを意図して評価されます。 同様に、ピボタル第III相試験で測定することが提案されているすべての副次的評価項目に影響を与えるロフルミラストとプラセボの治療効果も測定されます無作為化、退院後 30 日での死亡率または再入院率、治療の失敗、無作為化後 180 日間の健康状態の変化、FEV1 の変化、呼吸困難、インデックス入院中の入院期間、ロフルミラストの耐性対入院中の AECOPD におけるプラセボ）。

これはパイロット研究であるため、大規模な臨床試験を正当化するシグナルがあるかどうかを確認することを目的としています. したがって、有意水準は 0.1 に設定され、検出力は 0.7 に設定されています。 合計 100 人の患者が、この 2 つの治療の並行デザイン試験に参加します。 真のハザード比が 1.654 の場合、研究が両側 10.0% の有意水準で治療の違いを検出する確率は 70% です。 これは、発生期間が 36 か月、フォローアップ期間が 6 か月、イベントまでの期間の中央値が 8 か月であるという仮定に基づいています。 イベントの総数は73になります。