Efeitos do Roflumilaste na Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica Hospitalizada (DPOC) na Mortalidade e Re-hospitalização

Antecedentes: A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) aflige 24 milhões de residentes nos Estados Unidos e é a 3ª principal causa de morte nos Estados Unidos. A cada ano, 150.000 pacientes morrem de DPOC nos EUA ou cerca de um paciente a cada 4 minutos. Os custos de assistência médica para pacientes com DPOC nos EUA são de aproximadamente US$ 6,5 bilhões/ano, mas seus custos indiretos provavelmente dobram os custos de assistência quando se leva em conta a perda de produtividade e as despesas com cuidadores. As exacerbações da DPOC aumentam consideravelmente esse fardo porque: (1) causam internações hospitalares frequentes e recaídas ou readmissões, (2) contribuem diretamente para a morte de muitos pacientes, seja durante a hospitalização ou logo após, (3) causam estresse significativo aos pacientes, estresse prolongado desconforto físico, incapacidade e qualidade de vida dramaticamente reduzida, (4) consomem a maioria dos recursos disponíveis para lidar com esta condição crônica, (5) freqüentemente progridem para um estágio grave que justifica hospitalização antes de qualquer tratamento abortivo ser instituído e (6) pode aceleram a perda progressiva da função pulmonar, um declínio constante que é uma característica fundamental da própria DPOC.

As exacerbações hospitalizadas resultam em um profundo impacto na sobrevida, função, sintomas e estado de saúde do paciente, bem como nos custos. A reinternação na DPOC é frequente e está associada a um impacto particularmente negativo. Os pacientes que recebem alta hospitalar após uma exacerbação da DPOC apresentam alta mortalidade e são frequentemente readmitidos com exacerbações recorrentes. Embora várias intervenções farmacológicas e comportamentais tenham sido usadas para diminuir as exacerbações na DPOC, não está claro se essas mesmas intervenções são bem-sucedidas na redução das taxas de internação hospitalar ou nas taxas de readmissão. Com exceção do uso de ventilação não invasiva em pacientes que apresentam insuficiência respiratória aguda durante a internação por DPOC, nenhuma nova terapia foi descoberta nas últimas 3 décadas.

A. Objetivos Específicos: Nesta proposta piloto, testaremos a viabilidade do roflumilast para diminuir todas as causas de reinternação e mortalidade 180 dias após a hospitalização por exacerbação aguda da DPOC. Propomos a realização deste estudo em 100 pacientes em três centros para avaliar a tolerância e o efeito do tratamento com roflumilaste, a fim de alimentar um estudo multicêntrico de fase III definitivo apropriado.

B. Desenho e sinopse do estudo: Estudo de grupos paralelos, prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de roflumilaste 500 ug por dia versus placebo em aproximadamente 100 pacientes com EADPOC hospitalizados. Ambos os grupos receberão os cuidados recomendados pela diretriz GOLD.

Os pacientes hospitalizados com AECOPD serão elegíveis para inscrição ≤ 12 horas após a admissão. Dados demográficos, exames de sangue, qualidade de vida relacionada à saúde, comorbidade (índice de Deyo-Charlson), espirometria pós-broncodilatador, sinais vitais, dispnéia medida por MMRC, SaO2 e quantidade de O2 inspirado para manter SaO2> 90% em repouso, níveis séricos de fibrinogênio, HBA1c, Biomarcadores e Genética serão obtidos após a inscrição e, em seguida, os pacientes serão randomizados para tratamento padrão de AECOPD mais roflumilaste 500 ug por dia versus placebo. Os pacientes começarão roflumilaste ou placebo < 12 horas de hospitalização por um período total de 180 dias após a inscrição. No dia da alta (aproximadamente dia 3-4 após a admissão com base no recente estudo COPD CRN zileuton de AECOPD hospitalizado), as medições serão repetidas conforme indicado (medidas de linha de base), com avaliações de acompanhamento por telefone nos dias 7, 30, 60, 90, 120 e 194 dias após a inscrição. Uma visita clínica presencial será realizada nos dias 14 e 180 após a randomização.

O estudo começará dentro de 12 horas após a admissão do paciente e durará 194 dias. Linha de base: Ocorrerá dentro de 12 horas após a admissão do paciente no hospital. Os pacientes terão um histórico médico, bem como histórico de tabagismo. Os pacientes também receberão um exame físico, incluindo sinais vitais. Um teste de espirometria também será realizado. As mulheres com potencial para engravidar farão um teste de gravidez. Também serão coletados dados em relação às escalas de dispneia, índice de Deyo-Charlson e classificação GOLD. Os pacientes preencherão uma Escala de Classificação de Gravidade do Suicídio de Columbia para excluir pacientes com histórico de comportamento suicida ≤ 2 anos ou ideação suicida ≤ 6 meses antes da inscrição Randomização: Os pacientes serão randomizados para um dos dois grupos de tratamento. A randomização será feita usando um desenho de blocos aleatórios estratificado por centro de tratamento. Um grupo receberá roflumilast 500 mcg (Daliresp®) e o outro receberá um comprimido de placebo. Os pacientes começarão um desses braços de tratamento dentro de 12 horas após a hospitalização por um período total de 180 dias após a inscrição.

Dia da alta hospitalar: Um teste de espirometria será realizado e uma avaliação de eventos adversos será concluída.

Dia 7: Visita por telefone. Os dados coletados incluem: histórico intermediário, eventos adversos, estado vital e histórico de exacerbações. Durante esta visita telefônica, o médico do estudo ou o coordenador de enfermagem perguntará como o paciente está se sentindo e se ele precisou visitar o médico ou ir ao pronto-socorro ou hospital desde a última vez que foi contatado. Eles serão questionados sobre o quão bem eles estão tolerando o medicamento do estudo.

Dia 14: Visita clínica. Nesta visita, os sinais vitais, o teste C-SSRS, o histórico intermediário, a avaliação de eventos adversos, o estado vital e o histórico de exacerbações serão registrados. Os seguintes questionários serão dados: EQ-5D, o Questionário Respiratório de St. George (SGRQ) e a pontuação de dispnéia do Conselho de Pesquisa Médica Modificada (MMRC).

Dias 30, 60, 90 e 120: visita por telefone. Os dados a serem coletados incluem: histórico intermediário, avaliações de eventos adversos, estado vital e histórico de exacerbações. Durante cada uma dessas visitas telefônicas, o médico do estudo ou o coordenador de enfermagem perguntará como o paciente está se sentindo e se ele precisou visitar o médico ou ir ao pronto-socorro ou hospital desde a última vez que foi contatado. Eles serão questionados sobre o quão bem eles estão tolerando o medicamento do estudo.

Dia 180: Visita clínica. Nesta visita, os sinais vitais, o teste C-SSRS, o histórico intermediário, a avaliação de eventos adversos, o estado vital e o histórico de exacerbações serão registrados. Um teste de espirometria também será realizado durante esta visita. Os seguintes questionários serão dados: EQ-5D, o Questionário Respiratório de St. George (SGRQ) e a pontuação de dispnéia do Conselho de Pesquisa Médica Modificada (MMRC).

Dia 194: Visita por telefone. Este telefonema abrange o período de wash out para os tratamentos do estudo. Os dados a serem coletados incluem: histórico intermediário, avaliações de eventos adversos, estado vital e histórico de exacerbações. Durante essas visitas telefônicas, o médico do estudo ou o coordenador de enfermagem perguntará como o paciente está se sentindo e se ele precisou visitar o médico ou ir ao pronto-socorro ou hospital desde a última vez que foi contatado.

Todos os pacientes receberão atendimento padronizado e otimizado para AECOPD. Serão administrados salbutamol nebulizado (2,5 mg em 0,5 ml, diluído em 3 ml de NSS administrado a cada 4-6 horas) e brometo de ipratrópio (0,5 mg em 0,5 ml, diluído com 2,5 ml de soro fisiológico administrado a cada 6 horas). Um curso de 14 dias de esteroides sistêmicos consistindo em metilprednisolona intravenosa 125 mg a cada 6 horas por até 72 horas, seguido por prednisona oral uma vez ao dia 60 mg/dia durante os dias 4-7, 40 mg de prednisona dias 8-11 e 20 mg de prednisona dias 12-14 serão fornecidos. Um curso de antibióticos de 7 dias será selecionado com base no histórico médico de alergia do paciente e dados de cultura relevantes, se disponíveis. Oxigênio suplementar será fornecido por via e dose para alcançar o máximo conforto e adesão do paciente para manter uma SaO2 > 92%. A ventilação não invasiva com pressão positiva será utilizada a critério dos médicos assistentes.

Após a administração oral, o roflumilast é rapidamente absorvido com um tmax de cerca de 1 hora e uma biodisponibilidade de 80%. Roflumilaste é metabolizado pelas enzimas CYP3A4 e CYP1A2, sendo o N-óxido o principal metabólito principal. O N-óxido tem seletividade para a isoenzima PDE4 e é responsável principalmente pela bioatividade in vivo do roflumilaste. Nenhuma interação importante foi relatada entre roflumilaste e outros medicamentos para DPOC.

A presente proposta é um estudo piloto desenhado para testar a viabilidade de um futuro projeto a ser conduzido em um estudo multicêntrico em pacientes hospitalizados. Determinar o efeito do tratamento com roflumilaste como terapia adjuvante para diminuir todas as causas de reinternação e mortalidade como um desfecho composto 180 dias após a randomização para roflumilaste ou placebo correspondente ≤ 12 horas após a hospitalização por exacerbação aguda da DPOC.

A análise primária para todos os resultados do estudo será realizada com base na intenção de tratar. Na abordagem de intenção de tratar, todos os indivíduos são analisados ​​no grupo para o qual foram randomizados, independentemente de o tratamento atribuído ter sido aderido e independentemente de haver alguma violação de elegibilidade.

Estatísticas descritivas univariadas serão calculadas para os parâmetros de linha de base em geral e por grupo de tratamento. Para resultados categóricos, eles incluirão a porcentagem do número de indivíduos em cada categoria. Para variáveis ​​contínuas, elas incluirão a média e o desvio padrão para variáveis ​​com distribuições aproximadamente normais e a mediana e os percentis 25 e 75% para variáveis ​​com distribuições assimétricas.

O desfecho primário é o tempo desde a randomização até um resultado composto de reinternação por todas as causas e mortalidade por todas as causas, o que ocorrer primeiro. A análise primária será um teste log-ranked e gráfico de Kaplan-Meier associado, não ajustado para quaisquer covariáveis. A censura ocorrerá na primeira data de qualquer uma das seguintes ocorrências, a menos que o sujeito já tenha experimentado o evento de resultado primário:

• Perdeu o acompanhamento apesar dos esforços intensivos
• Retirada de consentimento do sujeito ou procurador de assistência médica
• 180 dias após a randomização. 3. Análise de desfechos secundários. A análise primária de outros resultados de tempo até o evento será realizada usando testes log rank não ajustados que têm gráficos de Kaplan-Meier associados, semelhante à análise primária do resultado do estudo primário. A análise secundária desses resultados usará a regressão de Cox para ajustar os fatores do assunto de linha de base (covariáveis) que são conhecidos por estarem associados ao resultado.

As análises primárias de alterações em medidas contínuas, como alterações absolutas e percentuais em escores de espirometria e dispnéia, por exemplo, serão analisadas usando uma análise de covariância em que a alteração da linha de base para um determinado período de tempo é a variável dependente.

Nesta proposta piloto, o efeito do tratamento de roflumilaste versus placebo para prolongar o tempo até o evento de um ponto final combinado de morte ou re-hospitalização será avaliado em uma intenção de tratar. De maneira semelhante, o efeito do tratamento de roflumilaste versus placebo para afetar todos os desfechos secundários propostos a serem medidos no ensaio principal de fase III também será medido (tempo até a morte respiratória ou reinternação respiratória durante os 180 dias pós- randomização; taxa de óbito ou reinternação 30 dias após a alta; falha no tratamento; mudança no estado de saúde, alteração no VEF1 e dispneia durante os 180 dias pós-randomização; tempo de internação durante a internação índice; e tolerância ao roflumilaste vs. placebo em EADPOC hospitalizado).

Por se tratar de um estudo piloto, a intenção é verificar se há algum sinal que justifique um ensaio clínico maior. Portanto, o nível de significância foi definido como 0,1 e o poder foi definido como 0,7. Um total de 100 pacientes entrará neste estudo de desenho paralelo de dois tratamentos. A probabilidade é de 70% de que o estudo detecte uma diferença de tratamento em um nível de significância bilateral de 10,0%, se a taxa de risco real for 1,654. Isso se baseia na suposição de que o período de competência será de 36 meses, o período de acompanhamento será de 6 meses e o tempo médio para o evento será de 8 meses. O número total de eventos será 73.