Účinky roflumilastu u hospitalizované chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) na mortalitu a rehospitalizaci

Pozadí: Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) postihuje 24 milionů obyvatel USA a je 3. nejčastější příčinou úmrtí ve Spojených státech. Každý rok zemře v USA na CHOPN 150 000 pacientů nebo přibližně jeden pacient každé 4 minuty. Náklady na zdravotní péči pro pacienty s CHOPN v USA činí přibližně 6,5 miliardy USD ročně, ale její nepřímé náklady pravděpodobně zdvojnásobí náklady na péči, vezmeme-li v úvahu ztrátu produktivity a náklady na pečovatele. Exacerbace CHOPN tuto zátěž značně zvyšují, protože: (1) způsobují časté hospitalizace a recidivy nebo znovupřijímání pacientů, (2) přímo přispívají k úmrtí mnoha pacientů, buď během hospitalizace nebo krátce po ní, (3) způsobují pacientům značný stres, dlouhodobý fyzické nepohodlí, invalidita a dramaticky snížená kvalita života, (4) spotřebovávají většinu dostupných zdrojů pro zvládnutí tohoto chronického stavu, (5) často přecházejí do závažného stadia vyžadujícího hospitalizaci před zahájením jakékoli abortivní léčby a (6) mohou urychlit progresivní ztrátu funkce plic, stálý pokles, který je hlavním rysem samotné CHOPN.

Hospitalizované exacerbace mají hluboký dopad na přežití pacienta, jeho funkci, symptomy a zdravotní stav i náklady. Opakovaná hospitalizace u CHOPN je častá a je spojena s obzvláště negativním dopadem. Pacienti propuštění z nemocnice po exacerbaci CHOPN mají vysokou mortalitu a jsou často znovu přijímáni s recidivujícími exacerbacemi. Ačkoli byla ke snížení exacerbací CHOPN použita řada farmakologických a behaviorálních intervencí, není jasné, zda jsou tyto intervence úspěšné při snižování počtu hospitalizací nebo počtu opětovného přijetí. Kromě použití neinvazivní ventilace u pacientů s akutním respiračním selháním během hospitalizace s CHOPN nebyly v posledních 3 desetiletích objeveny žádné nové terapie.

A. Specifické cíle: V tomto pilotním návrhu otestujeme proveditelnost roflumilastu ke snížení readmise a mortality ze všech příčin 180 dní po hospitalizaci pro akutní exacerbaci CHOPN. Navrhujeme provést tuto studii u 100 pacientů ve třech centrech za účelem posouzení tolerance a léčebného účinku roflumilastu, aby bylo možné provést vhodnou definitivní multicentrickou studii fáze III.

B. Uspořádání studie a synopse: Paralelní, prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s roflumilastem 500 ug denně vs. placebo u přibližně 100 hospitalizovaných pacientů s AECHOCHP. Oběma skupinám bude poskytnuta péče doporučená doporučením GOLD.

Pacienti hospitalizovaní s AECHOPD budou mít nárok na zařazení ≤ 12 hodin po přijetí. Demografie, krevní testy, kvalita života související se zdravím, komorbidita (Deyo-Charlsonův index), postbronchodilatační spirometrie, vitální funkce, dušnost měřená pomocí MMRC, SaO2 a množství vdechovaného O2 k udržení SaO2 > 90 % v klidu, hladiny fibrinogenu v séru, HBA1c, biomarkery a genetika budou získány po zařazení a poté budou pacienti randomizováni do standardní péče AECHOPD plus roflumilast 500 ug denně vs. placebo. Pacienti začnou užívat roflumilast nebo placebo < 12 hodin hospitalizace po celkovou dobu 180 dnů po zařazení. V den propuštění (přibližně 3.–4. den po přijetí na základě nedávné studie CHOPN CRN zileuton u hospitalizovaných AECHOPD) se měření zopakují, jak je uvedeno (základní měření), s následným telefonickým hodnocením 7., 30., 60. 90, 120 a 194 dní po registraci. Osobní klinická návštěva bude provedena ve dnech 14 a 180 po randomizaci.

Studie začne do 12 hodin od přijetí pacienta a potrvá 194 dní. Výchozí stav: Proběhne do 12 hodin od přijetí pacienta do nemocnice. Pacientům bude odebrána anamnéza a také historie kouření. Pacienti budou také podrobeni fyzickému vyšetření včetně vitálních funkcí. Dále bude provedeno spirometrické vyšetření. Ženám s potenciálem otěhotnět bude proveden těhotenský test. Budou se shromažďovat také údaje týkající se stupnic dušnosti, Deyo-Charlsonova indexu a klasifikace GOLD. Pacienti vyplní Columbia Suicide Severity Rating Scale, aby vyloučili pacienty s anamnézou sebevražedného chování ≤ 2 roky nebo sebevražedných myšlenek ≤ 6 měsíců před zařazením Randomizace: Pacienti budou randomizováni do jedné ze dvou léčebných skupin. Randomizace bude provedena pomocí randomizovaného blokového designu stratifikovaného podle léčebného centra. Jedna skupina dostane roflumilast 500 mcg (Daliresp®) a druhá dostane tabletu s placebem. Pacienti zahájí jednu z těchto léčebných větví do 12 hodin po hospitalizaci po celkovou dobu 180 dnů po zařazení.

Den propuštění z nemocnice: Bude proveden spirometrický test a bude dokončeno hodnocení nežádoucích účinků.

7. den: Telefonická návštěva. Shromážděná data zahrnují: prozatímní historii, nežádoucí příhody, vitální stav a historii exacerbací. Během této telefonické návštěvy se studijní lékař nebo koordinátor zdravotní sestry zeptá, jak se pacient cítí a zda od posledního kontaktu potřeboval navštívit lékaře nebo jít na pohotovost nebo do nemocnice. Budou dotázáni, jak dobře snášejí studovaný lék.

14. den: Návštěva kliniky. Při této návštěvě budou zaznamenány vitální funkce, test C-SSRS, prozatímní anamnéza, hodnocení nežádoucích účinků, vitální stav a historie exacerbací. Budou uvedeny následující dotazníky: EQ-5D, St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) a skóre dušnosti Modified Medical Research Council (MMRC).

Dny 30, 60, 90 a 120: Telefonická návštěva. Shromažďovaná data zahrnují: prozatímní anamnézu, hodnocení nežádoucích účinků, vitální stav a historii exacerbací. Během každé z těchto telefonických návštěv se lékař nebo koordinátorka studie zeptají, jak se pacient cítí a zda od posledního kontaktu potřebovali navštívit lékaře nebo jít na pohotovost nebo do nemocnice. Budou dotázáni, jak dobře snášejí studovaný lék.

Den 180: Návštěva kliniky. Při této návštěvě budou zaznamenány vitální funkce, test C-SSRS, prozatímní anamnéza, hodnocení nežádoucích účinků, vitální stav a historie exacerbací. Během této návštěvy bude také provedeno spirometrické vyšetření. Budou uvedeny následující dotazníky: EQ-5D, St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) a skóre dušnosti Modified Medical Research Council (MMRC).

Den 194: Telefonická návštěva. Tento telefonát pokrývá období vymývání pro studijní léčbu. Shromažďovaná data zahrnují: prozatímní anamnézu, hodnocení nežádoucích účinků, vitální stav a historii exacerbací. Během těchto telefonických návštěv se studijní lékař nebo koordinátorka zdravotní sestry zeptají, jak se pacient cítí a zda od posledního kontaktu potřebovali navštívit lékaře nebo jít na pohotovost nebo do nemocnice.

Všichni pacienti obdrží standardizovanou, optimalizovanou péči o AECHOPD. Bude podán nebulizovaný albuterol (2,5 mg v 0,5 ml, zředěný na 3 ml NSS podávaný každých 4-6 hodin) a ipratropium bromid (0,5 mg v 0,5 ml, zředěný 2,5 ml fyziologického roztoku podávaný každých 6 hodin). 14denní kúra systémových steroidů sestávající z intravenózního methylprednisolonu 125 mg každých 6 hodin po dobu až 72 hodin, poté jednou denně perorálně 60 mg/den po dobu 4-7 dnů, 40 mg prednisonu ve dnech 8-11 a 20 mg prednisonu ve dnech 12-14 bude zajištěno. 7denní kúra antibiotik bude vybrána na základě pacientovy anamnézy alergie a relevantních kultivačních dat, pokud jsou k dispozici. Doplňkový kyslík bude poskytován cestou a dávkou, aby se dosáhlo maximálního pohodlí pacienta a poddajnosti pro udržení SaO2 > 92 %. Neinvazivní přetlaková ventilace bude použita podle uvážení ošetřujících lékařů.

Po perorálním podání je roflumilast rychle absorbován s tmax přibližně 1 hodina a 80% biologickou dostupností. Roflumilast je metabolizován enzymy CYP3A4 a CYP1A2, přičemž hlavním hlavním metabolitem je N-oxid. N-oxid má selektivitu pro isoenzym PDE4 a hlavně odpovídá za bioaktivitu roflumilastu in vivo. Mezi roflumilastem a jinými léky na CHOPN nebyly hlášeny žádné významné interakce.

Tento návrh je pilotní studií navrženou k testování proveditelnosti budoucího projektu, který bude proveden v multicentrické studii u hospitalizovaných pacientů. Stanovte léčebný účinek roflumilastu jako přídavné terapie ke snížení readmise ze všech příčin a mortality jako složený cílový bod 180 dní po randomizaci na roflumilast nebo odpovídající placebo ≤ 12 hodin po hospitalizaci pro akutní exacerbaci CHOPN.

Primární analýza všech výsledků studie bude provedena na základě záměru léčit. V rámci přístupu „intent to treat“ jsou analyzovány všechny subjekty ve skupině, do které byly randomizovány, bez ohledu na to, zda byla dodržena přidělená léčba a bez ohledu na to, zda došlo k nějakému porušení způsobilosti.

Jednorozměrná popisná statistika bude vypočítána pro základní parametry celkově a podle léčené skupiny. U kategoriálních výsledků budou tyto zahrnovat počet procent subjektů v každé kategorii. U spojitých proměnných budou tyto zahrnovat průměr a směrodatnou odchylku pro proměnné s přibližně normálním rozdělením a medián a 25. a 75% percentily pro proměnné se zkresleným rozdělením.

Primárním výsledkem je doba od randomizace ke složenému výsledku rehospitalizace ze všech příčin a mortality ze všech příčin, podle toho, co nastane dříve. Primární analýzou bude logaritmický test a související Kaplan-Meierův graf, neupravený pro žádné kovariáty. K cenzuře dojde k nejbližšímu datu kteréhokoli z následujících výskytů, pokud subjekt již nezažil primární výslednou událost:

• Navzdory intenzivnímu úsilí se nepodařilo sledovat
• Odvolání souhlasu subjektem nebo zmocněncem pro zdravotní péči
• 180 dní po randomizaci. 3. Analýza sekundárních výstupů. Primární analýza ostatních výsledků z doby do události bude provedena pomocí neupravených log rank testů, které mají asociované Kaplan-Meierovy grafy, podobně jako primární analýza primárního výsledku studie. Sekundární analýza těchto výsledků použije Coxovu regresi k úpravě o základní faktory (kovariáty), o kterých je známo, že jsou spojeny s výsledkem.

Primární analýzy změn v kontinuálních měřeních, jako jsou například absolutní a procentuální změny ve spirometrii a skóre dušnosti, budou analyzovány pomocí analýzy kovariance, kde je závislá proměnná změna od výchozí hodnoty k určitému časovému období.

V tomto pilotním návrhu bude léčebný účinek roflumilastu vs. placeba na prodloužení doby do kombinovaného koncového bodu smrti nebo opětovné hospitalizace posuzován se záměrem léčit. Podobným způsobem bude také měřen léčebný účinek roflumilastu vs. placeba na ovlivnění všech sekundárních cílových parametrů navržených k měření v klíčové studii fáze III (doba do respirační smrti nebo respirační rehospitalizace během 180 dnů po randomizace; míra úmrtí nebo opětovného přijetí 30 dnů po propuštění; selhání léčby; změna zdravotního stavu, změna FEV1 a dušnost během 180 dnů po randomizaci; délka hospitalizace během indexové hospitalizace; a tolerance roflumilastu vs. placebo u hospitalizovaných AECHOPD).

Protože se jedná o pilotní studii, záměrem je zjistit, zda existuje signál, který by ospravedlnil větší klinickou studii. Proto byla hladina významnosti nastavena na 0,1 a síla byla nastavena na 0,7. Celkem 100 pacientů vstoupí do této studie dvou léčebných paralelních designů. Pravděpodobnost je 70 procent, že studie odhalí rozdíl v léčbě na oboustranné 10,0% hladině významnosti, pokud je skutečný poměr rizik 1,654. To je založeno na předpokladu, že akruální období bude 36 měsíců a následné období bude 6 měsíců a medián doby do události je 8 měsíců. Celkový počet akcí bude 73.