Efectos de roflumilast en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) hospitalizados sobre la mortalidad y la rehospitalización

Antecedentes: la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) afecta a 24 millones de residentes de EE. UU. y es la tercera causa principal de muerte en los Estados Unidos. Cada año, 150 000 pacientes mueren de EPOC en los EE. UU. o aproximadamente un paciente cada 4 minutos. Los costos de atención médica para los pacientes con EPOC en los EE. UU. son de aproximadamente $6500 millones al año, pero sus costos indirectos probablemente dupliquen los costos de la atención si se tienen en cuenta la pérdida de productividad y los gastos del cuidador. Las exacerbaciones de la EPOC se suman considerablemente a esa carga porque: (1) causan ingresos hospitalarios frecuentes y recaídas o reingresos, (2) contribuyen directamente a la muerte de muchos pacientes, ya sea durante la hospitalización o poco tiempo después, (3) causan estrés significativo a los pacientes, incomodidad física, discapacidad y calidad de vida dramáticamente reducida, (4) consumen la mayoría de los recursos disponibles para manejar esta condición crónica, (5) frecuentemente progresan a una etapa severa que justifica la hospitalización antes de que se instituya cualquier tratamiento abortivo, y (6) pueden acelerar la pérdida progresiva de la función pulmonar, una disminución constante que es una característica cardinal de la propia EPOC.

Las exacerbaciones hospitalarias tienen un impacto profundo en la supervivencia, la función, los síntomas y el estado de salud del paciente, así como en los costos. El reingreso en la EPOC es frecuente y se asocia a un impacto especialmente negativo. Los pacientes dados de alta del hospital tras una exacerbación de la EPOC tienen una alta mortalidad y son frecuentemente reingresados ​​con exacerbaciones recurrentes. Aunque se han utilizado varias intervenciones farmacológicas y conductuales para disminuir las exacerbaciones de la EPOC, no está claro que estas mismas intervenciones tengan éxito en la reducción de las tasas de ingreso hospitalario o las tasas de reingreso. Excepto por el uso de ventilación no invasiva en pacientes que presentan insuficiencia respiratoria aguda durante la hospitalización por EPOC, no se han descubierto nuevas terapias en las últimas 3 décadas.

A. Objetivos específicos: en esta propuesta piloto, probaremos la viabilidad de roflumilast para disminuir el reingreso y la mortalidad por todas las causas 180 días después de la hospitalización por exacerbación aguda de la EPOC. Proponemos realizar este estudio en 100 pacientes en tres centros para evaluar la tolerancia y el efecto del tratamiento con roflumilast a fin de impulsar un ensayo multicéntrico de fase III definitivo adecuado.

B. Diseño y sinopsis del estudio: ensayo de grupos paralelos, prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 500 ug diarios de roflumilast frente a placebo en aproximadamente 100 pacientes hospitalizados con EAEPOC. Ambos grupos recibirán la atención recomendada por las pautas GOLD.

Los pacientes hospitalizados con AECOPD serán elegibles para la inscripción ≤ 12 horas después de la admisión. Datos demográficos, análisis de sangre, calidad de vida relacionada con la salud, comorbilidad (índice de Deyo-Charlson), espirometría posbroncodilatador, signos vitales, disnea medida por MMRC, SaO2 y cantidad de O2 inspirado para mantener SaO2> 90% en reposo, niveles de fibrinógeno sérico, Se obtendrán HBA1c, Biomarcadores y Genética después de la inscripción y luego los pacientes serán asignados aleatoriamente a la atención estándar de AEPOC más 500 ug diarios de roflumilast versus placebo. Los pacientes comenzarán con roflumilast o placebo < 12 horas después de la hospitalización por un período total de 180 días después de la inscripción. El día del alta (aproximadamente 3 o 4 días después de la admisión según el estudio reciente de EPOC CRN con zileuton de la EPOC hospitalizado), las mediciones se repetirán como se indica (mediciones iniciales), con evaluaciones telefónicas de seguimiento en los días 7, 30, 60 y 60. 90, 120 y 194 días posteriores a la inscripción. Se realizará una visita clínica en persona los días 14 y 180 posteriores a la aleatorización.

El estudio comenzará dentro de las 12 horas posteriores a la admisión del paciente y durará 194 días. Línea de base: ocurrirá dentro de las 12 horas posteriores a la admisión del paciente en el hospital. A los pacientes se les tomará un historial médico, así como un historial de tabaquismo. A los pacientes también se les hará un examen físico que incluye signos vitales. También se realizará una prueba de espirometría. A las mujeres con potencial de quedar embarazadas se les realizará una prueba de embarazo. También se recogerán datos sobre escalas de disnea, índice de Deyo-Charlson y clasificación GOLD. Los pacientes completarán una escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia para excluir a los pacientes con antecedentes de conducta suicida ≤ 2 años o ideación suicida ≤ 6 meses antes de la inscripción Aleatorización: los pacientes serán asignados aleatoriamente a uno de dos grupos de tratamiento. La aleatorización se realizará mediante un diseño de bloques al azar estratificado por centro de tratamiento. Un grupo recibirá 500 mcg de roflumilast (Daliresp®) y el otro una tableta de placebo. Los pacientes comenzarán uno de estos brazos de tratamiento dentro de las 12 horas posteriores a la hospitalización por un período total de 180 días posteriores a la inscripción.

Día del alta hospitalaria: Se realizará una prueba de espirometría y se completará una evaluación de eventos adversos.

Día 7: Visita telefónica. Los datos recopilados incluyen: historial provisional, eventos adversos, estado vital e historial de exacerbaciones. Durante esta visita telefónica, el médico o el enfermero coordinador del estudio preguntará cómo se siente el paciente y si ha necesitado visitar al médico o ir a la sala de emergencias o al hospital desde la última vez que lo contactaron. Se les preguntará qué tan bien están tolerando el fármaco del estudio.

Día 14: Visita a la Clínica. En esta visita se registrarán los signos vitales, la prueba C-SSRS, el historial provisional, la evaluación de eventos adversos, el estado vital y el historial de exacerbaciones. Se administrarán los siguientes cuestionarios: EQ-5D, el Cuestionario Respiratorio de St. George (SGRQ) y la puntuación de disnea del Consejo de Investigación Médica Modificada (MMRC).

Días 30, 60, 90 y 120: Visita telefónica. Los datos que se recopilarán incluyen: historial provisional, evaluaciones de eventos adversos, estado vital e historial de exacerbaciones. Durante cada una de estas visitas telefónicas, el médico o el enfermero coordinador del estudio preguntará cómo se siente el paciente y si ha necesitado visitar al médico o ir a la sala de emergencias o al hospital desde la última vez que fue contactado. Se les preguntará qué tan bien están tolerando el fármaco del estudio.

Día 180: Visita a la Clínica. En esta visita se registrarán los signos vitales, la prueba C-SSRS, el historial provisional, la evaluación de eventos adversos, el estado vital y el historial de exacerbaciones. También se realizará una prueba de espirometría durante esta visita. Se administrarán los siguientes cuestionarios: EQ-5D, el Cuestionario Respiratorio de St. George (SGRQ) y la puntuación de disnea del Consejo de Investigación Médica Modificada (MMRC).

Día 194: Visita telefónica. Esta llamada telefónica cubre el período de lavado de los tratamientos del estudio. Los datos que se recopilarán incluyen: historial provisional, evaluaciones de eventos adversos, estado vital e historial de exacerbaciones. Durante estas visitas telefónicas, el médico o el enfermero coordinador del estudio preguntará cómo se siente el paciente y si ha necesitado visitar al médico o ir a la sala de emergencias o al hospital desde la última vez que lo contactaron.

Todos los pacientes recibirán una atención estandarizada y optimizada para la AECOPD. Se administrarán albuterol nebulizado (2,5 mg en 0,5 ml, diluidos en 3 ml de NSS administrados cada 4 a 6 horas) y bromuro de ipratropio (0,5 mg en 0,5 ml, diluidos en 2,5 ml de solución salina administrados cada 6 horas). Un curso de 14 días de esteroides sistémicos que consta de 125 mg de metilprednisolona intravenosa cada 6 horas durante un máximo de 72 horas, seguido de 60 mg/día de prednisona oral una vez al día durante los días 4 a 7, 40 mg de prednisona los días 8 a 11 y 20 mg de prednisona los días Se proporcionarán 12-14. Se seleccionará un curso de antibióticos de 7 días en función del historial médico de alergias del paciente y los datos de cultivo relevantes, si están disponibles. Se proporcionará oxígeno suplementario por vía y dosis para lograr la máxima comodidad y cumplimiento del paciente para mantener una SaO2 > 92 %. Se utilizará ventilación con presión positiva no invasiva a discreción de los médicos tratantes.

Tras la administración oral, roflumilast se absorbe rápidamente con una tmax de aproximadamente 1 hora y una biodisponibilidad del 80 %. Roflumilast es metabolizado por las enzimas CYP3A4 y CYP1A2, siendo el N-óxido el principal metabolito principal. El N-óxido tiene selectividad por la isoenzima PDE4 y explica principalmente la bioactividad in vivo de roflumilast. No se han informado interacciones importantes entre roflumilast y otros medicamentos para la EPOC.

La presente propuesta es un estudio piloto diseñado para probar la viabilidad de un futuro proyecto a realizar en un ensayo multicéntrico en pacientes hospitalizados. Determinar el efecto del tratamiento con roflumilast como terapia complementaria para disminuir el reingreso por todas las causas y la mortalidad como criterio de valoración compuesto 180 días después de la aleatorización a roflumilast o al placebo equivalente ≤ 12 horas después de la hospitalización por exacerbación aguda de la EPOC.

El análisis principal de todos los resultados del estudio se realizará por intención de tratar. En el enfoque de intención de tratar, todos los sujetos se analizan en el grupo al que fueron aleatorizados, independientemente de si se cumplió el tratamiento asignado y de si hubo alguna violación de la elegibilidad.

Se calcularán estadísticas descriptivas univariadas para los parámetros de referencia en general y por grupo de tratamiento. Para los resultados categóricos, estos incluirán el porcentaje numérico de sujetos en cada categoría. Para las variables continuas, incluirán la media y la desviación estándar para las variables con distribuciones aproximadamente normales y la mediana y los percentiles 25 y 75 % para las variables con distribuciones asimétricas.

El resultado primario es el tiempo desde la aleatorización hasta un resultado compuesto de rehospitalización por todas las causas y mortalidad por todas las causas, lo que ocurra primero. El análisis principal será una prueba de clasificación logarítmica y un diagrama de Kaplan-Meier asociado, sin ajustar para ninguna covariable. La censura ocurrirá en la fecha más temprana de cualquiera de los siguientes eventos, a menos que el sujeto ya haya experimentado el evento de resultado primario:

• Pérdida de seguimiento a pesar de los esfuerzos intensivos
• Sujeto o representante de atención médica retiro del consentimiento
• 180 días después de la aleatorización. 3. Análisis de resultados secundarios. El análisis primario de otros resultados de tiempo hasta el evento se realizará utilizando pruebas de rango logarítmico no ajustadas que tienen gráficas de Kaplan-Meier asociadas, de forma similar al análisis primario del resultado del estudio primario. El análisis secundario de estos resultados utilizará la regresión de Cox para ajustar los factores del sujeto de referencia (covariables) que se sabe que están asociados con el resultado.

Los análisis primarios de cambios en medidas continuas, como cambios absolutos y porcentuales en las puntuaciones de espirometría y disnea, por ejemplo, se analizarán mediante un análisis de covarianza donde el cambio desde el inicio hasta un período de tiempo particular es la variable dependiente.

En esta propuesta piloto, el efecto del tratamiento de roflumilast frente a placebo para prolongar el tiempo hasta el evento de un criterio de valoración combinado de muerte o rehospitalización se evaluará por intención de tratar. De manera similar, también se medirá el efecto del tratamiento de roflumilast frente a placebo para afectar todos los criterios de valoración secundarios propuestos para medir en el ensayo pivotal de fase III (tiempo hasta la muerte por causas respiratorias o la rehospitalización por causas respiratorias durante los 180 días posteriores a la aleatorización; tasa de muerte o reingreso a los 30 días posteriores al alta; fracaso del tratamiento; cambio en el estado de salud, cambio en el FEV1 y disnea durante los 180 días posteriores a la aleatorización; duración de la estancia hospitalaria durante la hospitalización índice; y tolerancia a roflumilast vs. placebo en EAEPOC hospitalizados).

Debido a que este es un estudio piloto, la intención es ver si hay una señal que justifique un ensayo clínico más grande. Por lo tanto, el nivel de significancia se ha fijado en 0,1 y la potencia se ha fijado en 0,7. Un total de 100 pacientes participarán en este estudio de diseño paralelo de dos tratamientos. La probabilidad es del 70 por ciento de que el estudio detecte una diferencia de tratamiento a un nivel de significación bilateral del 10,0 por ciento, si la razón de riesgo real es 1,654. Esto se basa en el supuesto de que el período de acumulación será de 36 meses y el período de seguimiento será de 6 meses y la mediana del tiempo hasta el evento es de 8 meses. El número total de eventos será de 73.