Virkninger af Roflumilast ved indlagt kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) på dødelighed og genindlæggelse

Baggrund: Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) rammer 24 millioner indbyggere i USA og er den tredje hyppigste dødsårsag i USA. Hvert år dør 150.000 patienter af KOL i USA eller omkring én patient hvert 4. minut. Udgifterne til sundhedspleje for KOL-patienter i USA er cirka 6,5 ​​milliarder dollars om året, men de indirekte omkostninger fordobler sandsynligvis omkostningerne ved pleje, når der tages højde for tabt produktivitet og viceværtudgifter. KOL-eksacerbationer øger denne byrde betydeligt, fordi de: (1) forårsager hyppige hospitalsindlæggelser og tilbagefald eller genindlæggelser, (2) direkte bidrager til mange patienters død, enten under hospitalsindlæggelse eller kort derefter, (3) forårsager patienter betydelig stress, langvarig fysisk ubehag, handicap og dramatisk nedsat livskvalitet, (4) forbruge størstedelen af ​​de ressourcer, der er til rådighed for at håndtere denne kroniske tilstand, (5) ofte udvikle sig til et alvorligt stadie, der berettiger hospitalsindlæggelse, før nogen form for abortbehandling påbegyndes, og (6) kan fremskynde det progressive tab af lungefunktion, et støt fald, der er et kardinaltræk ved KOL selv.

Hospitalsindlagte eksacerbationer resulterer i en dyb indvirkning på patientens overlevelse, funktion, symptomer og helbredstilstand samt omkostninger. Genindlæggelse ved KOL er hyppig og forbundet med en særlig negativ påvirkning. Patienter, der udskrives fra hospitalet efter en KOL-eksacerbation, har en høj dødelighed og bliver hyppigt genindlagt med tilbagevendende eksacerbationer. Selvom en række farmakologiske og adfærdsmæssige interventioner er blevet brugt til at mindske eksacerbationer i KOL, er det ikke klart, at disse samme indgreb har succes med at reducere antallet af hospitalsindlæggelser eller genindlæggelsesrater. Bortset fra brugen af ​​non-invasiv ventilation hos patienter, der har akut respirationssvigt under KOL-indlæggelse, er der ikke fundet nye behandlingsformer i de sidste 3 årtier.

A. Specifikke mål: I dette pilotforslag vil vi teste gennemførligheden af ​​roflumilast til at reducere alle årsager til genindlæggelse og dødelighed 180 dage efter indlæggelse på grund af akut KOL-eksacerbation. Vi foreslår at udføre denne undersøgelse med 100 patienter på tre centre for at vurdere tolerancen og behandlingseffekten af ​​roflumilast for at drive et passende endeligt fase III multicenterforsøg.

B. Studiedesign og synopsis: Parallelgruppe, prospektiv, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret undersøgelse af roflumilast 500 ug daglig vs. placebo i ca. 100 hospitalsindlagte AECOPD-patienter. Begge grupper vil modtage GULD guideline-anbefalet pleje.

Patienter indlagt med AECOPD vil være berettiget til indskrivning ≤ 12 timer efter indlæggelsen. Demografi, blodprøver, sundhedsrelateret livskvalitet, komorbiditet (Deyo-Charlson-indeks), post-bronkodilatatorisk spirometri, vitale tegn, dyspnø målt ved MMRC, SaO2 og mængden af ​​inspireret O2 for at opretholde SaO2> 90 % i hvile, serumfibrinogenniveauer, HBA1c, biomarkører og genetik vil blive indhentet efter indskrivning, og derefter vil patienter blive randomiseret til standard AECOPD-behandling plus roflumilast 500 ug daglig vs. placebo. Patienter vil begynde roflumilast eller placebo < 12 timers indlæggelse i en samlet periode på 180 dage efter indskrivning. På udskrivelsesdagen (ca. dag 3-4 efter indlæggelse baseret på den nylige COPD CRN zileuton undersøgelse af indlagt AECOPD), vil målingerne blive gentaget som angivet (baseline målinger), med opfølgende telefonvurderinger på dag 7, 30, 60, 90, 120 og 194 dage efter tilmelding. Et personligt klinisk besøg vil blive gennemført på dag 14 og 180 efter randomisering.

Undersøgelsen begynder inden for 12 timer efter patientens indlæggelse og varer i 194 dage. Baseline: Vil forekomme inden for 12 timer efter patientens indlæggelse på hospitalet. Patienterne vil få taget en sygehistorie samt rygehistorie. Patienterne vil også få en fysisk undersøgelse, herunder vitale tegn. Der vil også blive udført en spirometritest. Kvinder med mulighed for at blive gravide vil blive taget en graviditetstest. Data vil også blive indsamlet med hensyn til dyspnøskalaer, Deyo-Charlson-indeks og GOLD-klassificering. Patienter vil udfylde en Columbia Suicide Severity Rating Scale for at udelukke patienter med en historie med selvmordsadfærd ≤ 2 år eller selvmordstanker ≤ 6 måneder før indskrivning Randomisering: Patienter vil blive randomiseret til en af ​​to behandlingsgrupper. Randomisering vil blive udført ved hjælp af et randomiseret blokdesign stratificeret efter behandlingscenter. Den ene gruppe vil modtage roflumilast 500 mcg (Daliresp®), og den anden vil modtage en placebotablet. Patienter vil påbegynde en af ​​disse behandlingsarme inden for 12 timer efter indlæggelse i en samlet periode på 180 dage efter indskrivning.

Dag for hospitalsudskrivning: En spirometritest vil blive udført, og en bivirkningsvurdering vil blive afsluttet.

Dag 7: Telefonbesøg. Data indsamlet omfatter: midlertidig historie, uønskede hændelser, vital status og eksacerbationshistorie. Under dette telefonbesøg vil undersøgelseslægen eller sygeplejerskekoordinatoren spørge, hvordan patienten har det, og om de har haft behov for at besøge lægen eller på skadestuen eller sygehuset siden sidst, de blev kontaktet. De vil blive spurgt, hvor godt de tolererer undersøgelsesmidlet.

Dag 14: Klinikbesøg. Ved dette besøg vil vitale tegn, C-SSRS-test, foreløbig anamnese, vurdering af uønskede hændelser, vital status og eksacerbationshistorie blive registreret. Følgende spørgeskemaer vil blive givet: EQ-5D, St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) og Modified Medical Research Council dyspnø-score (MMRC).

Dage 30, 60, 90 og 120: Telefonbesøg. Data, der skal indsamles, omfatter: midlertidig historie, vurderinger af uønskede hændelser, vital status og eksacerbationshistorie. Under hvert af disse telefonbesøg vil undersøgelseslægen eller sygeplejerskekoordinatoren spørge, hvordan patienten har det, og om de har haft behov for at besøge lægen eller på skadestuen eller sygehuset siden sidste gang, de blev kontaktet. De vil blive spurgt, hvor godt de tolererer undersøgelsesmidlet.

Dag 180: Klinikbesøg. Ved dette besøg vil vitale tegn, C-SSRS-test, foreløbig anamnese, vurdering af uønskede hændelser, vital status og eksacerbationshistorie blive registreret. En spirometritest vil også blive udført under dette besøg. Følgende spørgeskemaer vil blive givet: EQ-5D, St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) og Modified Medical Research Council dyspnø-score (MMRC).

Dag 194: Telefonbesøg. Dette telefonopkald dækker udvaskningsperioden for undersøgelsesbehandlingerne. Data, der skal indsamles, omfatter: midlertidig historie, vurderinger af uønskede hændelser, vital status og eksacerbationshistorie. Under disse telefonbesøg vil undersøgelseslægen eller sygeplejerskekoordinatoren spørge, hvordan patienten har det, og om de har haft behov for at besøge lægen eller på skadestuen eller sygehuset siden sidste gang, de blev kontaktet.

Alle patienter vil modtage standardiseret, optimeret pleje til AECOPD. Forstøvet albuterol (2,5 mg i 0,5 ml, fortyndet til 3 ml NSS indgivet hver 4.-6. time) og ipratropiumbromid (0,5 mg i 0,5 ml, fortyndet med 2,5 ml saltvand indgivet hver 6. time). En 14-dages kur med systemiske steroider bestående af intravenøs methylprednisolon 125 mg hver 6. time i op til 72 timer, efterfulgt af en gang daglig oral prednison 60 mg/dag i dag 4-7, 40 mg prednison dage 8-11 og 20 mg prednison dage. 12-14 vil blive sørget for. Et 7-dages forløb med antibiotika vil blive udvalgt baseret på patientens medicinske allergihistorie og relevante dyrkningsdata, hvis de er tilgængelige. Supplerende ilt vil blive leveret via rute og dosis for at opnå maksimal patientkomfort og compliance for at opretholde en SaO2 > 92 %. Non-invasiv overtryksventilation vil blive udnyttet efter de behandlende lægers skøn.

Efter oral administration absorberes roflumilast hurtigt med en tmax på ca. 1 time og en biotilgængelighed på 80 %. Roflumilast metaboliseres af CYP3A4- og CYP1A2-enzymer, hvor N-oxid er den vigtigste hovedmetabolit. N-oxid har selektivitet for PDE4 isoenzymet og tegner sig hovedsageligt for roflumilasts in vivo bioaktivitet. Der er ikke rapporteret større interaktioner mellem roflumilast og anden KOL-medicin.

Nærværende forslag er en pilotundersøgelse designet til at teste gennemførligheden af ​​et fremtidigt projekt, der skal gennemføres i et multicenterforsøg med indlagte patienter. Bestem behandlingseffekten af ​​roflumilast som tillægsbehandling for at reducere alle årsager til genindlæggelse og mortalitet som et sammensat endepunkt 180 dage efter randomisering til roflumilast eller matchende placebo ≤ 12 timer efter hospitalsindlæggelse for akut KOL-eksacerbation.

Den primære analyse for alle undersøgelsesresultater vil blive udført på et intention-to-treat-grundlag. I intention to treat-tilgangen analyseres alle forsøgspersoner i den gruppe, som de blev randomiseret til, uanset om den tildelte behandling blev overholdt, og uanset om der var berettigelsesovertrædelser.

Univariat beskrivende statistik vil blive beregnet for basislinjeparametre generelt og efter behandlingsgruppe. For kategoriske resultater vil disse inkludere antallet af procentdel af emner i hver kategori. For kontinuerte variabler vil disse omfatte middelværdi og standardafvigelse for variable med tilnærmelsesvis normalfordelinger og median- og 25. og 75 % percentilerne for variable med skæve fordelinger.

Det primære resultat er tid fra randomisering til et sammensat resultat af alle årsager genindlæggelse og dødelighed af alle årsager, alt efter hvad der kommer først. Den primære analyse vil være en log-rangeret test og tilhørende Kaplan-Meier plot, ujusteret for eventuelle kovariater. Censurering vil finde sted på den tidligste dato for nogen af ​​følgende hændelser, medmindre forsøgspersonen allerede har oplevet den primære udfaldsbegivenhed:

• Tabte til opfølgning trods intensiv indsats
• Emnets eller sundhedspersonalets fuldmagts tilbagetrækning af samtykke
• 180 dage efter randomisering. 3. Analyse af sekundære resultater. Primær analyse af andre time-to-hændelse-resultater vil blive udført ved hjælp af ujusterede log-rangtest, der har tilknyttede Kaplan-Meier-plot, svarende til den primære analyse af det primære undersøgelsesresultat. Sekundær analyse af disse resultater vil bruge Cox-regression til at justere for baseline-subjektfaktorer (kovariater), der vides at være forbundet med resultatet.

De primære analyser af ændringer i kontinuerlige mål, såsom absolutte og procentvise ændringer i spirometri og dyspnø-score, for eksempel, vil blive analyseret ved hjælp af en analyse af kovarians, hvor ændring fra baseline til en bestemt tidsperiode er den afhængige variabel.

I dette pilotforslag vil behandlingseffekten af ​​roflumilast vs. placebo for at forlænge tiden til hændelse af et kombineret endepunkt for død eller genindlæggelse blive vurderet på en intention-to-treat måde. På lignende måde vil behandlingseffekten af ​​roflumilast vs. placebo for at påvirke alle de sekundære endepunkter, der foreslås målt i det pivotale fase III-studie, også blive målt (tid til respiratorisk død eller respiratorisk genindlæggelse i løbet af de 180 dage efter- randomisering; rate af død eller genindlæggelse 30 dage efter udskrivelsen; behandlingssvigt; ændring i helbredstilstand, ændring i FEV1 og dyspnø i løbet af de 180 dage efter randomisering; længden af ​​hospitalsophold under indeksindlæggelsen; og tolerancen af ​​roflumilast vs. placebo i indlagt AECOPD).

Fordi dette er et pilotstudie, er hensigten at se, om der er et signal, der kan retfærdiggøre et større klinisk forsøg. Derfor er signifikansniveauet sat til 0,1 og effekten er sat til 0,7. I alt 100 patienter vil deltage i dette paralleldesignede to-behandlingsstudie. Sandsynligheden er 70 procent for, at undersøgelsen vil opdage en behandlingsforskel på et tosidet 10,0 procent signifikansniveau, hvis det sande hazard ratio er 1,654. Dette er baseret på antagelsen om, at optjeningsperioden vil være 36 måneder og opfølgningsperioden vil være 6 måneder og mediantiden til hændelsen er 8 måneder. Det samlede antal arrangementer bliver 73.