Wirkungen von Roflumilast bei hospitalisierter chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) auf die Sterblichkeit und Wiedereinweisung ins Krankenhaus

Hintergrund: Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) betrifft 24 Millionen US-Bürger und ist die dritthäufigste Todesursache in den Vereinigten Staaten. Jedes Jahr sterben in den USA 150.000 Patienten an COPD oder etwa alle 4 Minuten ein Patient. Die Gesundheitskosten für COPD-Patienten in den USA belaufen sich auf etwa 6,5 ​​Milliarden US-Dollar pro Jahr, aber die indirekten Kosten sind wahrscheinlich doppelt so hoch wie die Pflegekosten, wenn man Produktivitätsverluste und Pflegekosten berücksichtigt. COPD-Exazerbationen tragen erheblich zu dieser Belastung bei, weil sie: (1) häufige Krankenhauseinweisungen und Rückfälle oder Wiedereinweisungen verursachen, (2) direkt zum Tod vieler Patienten beitragen, entweder während des Krankenhausaufenthalts oder kurz danach, (3) den Patienten erheblichen Stress verursachen, und zwar über einen längeren Zeitraum körperliches Unbehagen, Behinderung und dramatisch reduzierte Lebensqualität, (4) verbrauchen den Großteil der verfügbaren Ressourcen, um diesen chronischen Zustand zu bewältigen, (5) schreiten häufig in ein schweres Stadium fort, das einen Krankenhausaufenthalt rechtfertigt, bevor eine abtreibende Behandlung eingeleitet wird, und (6) können beschleunigen den fortschreitenden Verlust der Lungenfunktion, eine stetige Abnahme, die ein Kardinalmerkmal von COPD selbst ist.

Exazerbationen im Krankenhaus haben tiefgreifende Auswirkungen auf das Überleben, die Funktion, die Symptome und den Gesundheitszustand des Patienten sowie auf die Kosten. Rehospitalisierungen bei COPD sind häufig und mit besonders negativen Folgen verbunden. Patienten, die nach einer COPD-Exazerbation aus dem Krankenhaus entlassen werden, haben eine hohe Mortalität und werden häufig mit rezidivierenden Exazerbationen wieder aufgenommen. Obwohl eine Reihe pharmakologischer und verhaltensbezogener Interventionen eingesetzt wurden, um Exazerbationen bei COPD zu verringern, ist nicht klar, ob dieselben Interventionen bei der Verringerung der Krankenhauseinweisungsraten oder Wiedereinweisungsraten erfolgreich sind. Abgesehen von der Anwendung der nicht-invasiven Beatmung bei Patienten, die während eines COPD-Krankenhausaufenthalts ein akutes Atemversagen erleiden, wurden in den letzten 3 Jahrzehnten keine neuen Therapien entdeckt.

A. Spezifische Ziele: In diesem Pilotprojekt werden wir die Machbarkeit von Roflumilast testen, um die Wiederaufnahme aller Ursachen und die Sterblichkeit 180 Tage nach einem Krankenhausaufenthalt wegen akuter COPD-Exazerbation zu verringern. Wir schlagen vor, diese Studie an 100 Patienten in drei Zentren durchzuführen, um die Verträglichkeit und den Behandlungseffekt von Roflumilast zu bewerten, um eine geeignete endgültige multizentrische Phase-III-Studie voranzutreiben.

B. Studiendesign und Zusammenfassung: Parallelgruppen-, prospektive, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Roflumilast 500 ug täglich vs. Placebo bei etwa 100 hospitalisierten AECOPD-Patienten. Beide Gruppen erhalten die von der GOLD-Leitlinie empfohlene Versorgung.

Patienten, die mit AECOPD ins Krankenhaus eingeliefert werden, können ≤ 12 Stunden nach der Aufnahme aufgenommen werden. Demographie, Bluttests, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Komorbidität (Deyo-Charlson-Index), Post-Bronchodilatator-Spirometrie, Vitalfunktionen, Dyspnoe gemessen durch MMRC, SaO2 und Menge an eingeatmetem O2, um SaO2 > 90 % in Ruhe aufrechtzuerhalten, Serumfibrinogenspiegel, HBA1c, Biomarker und Genetik werden nach der Registrierung erhoben und dann werden die Patienten randomisiert der Standard-AECOPD-Versorgung plus Roflumilast 500 ug täglich vs. Placebo zugeteilt. Die Patienten beginnen mit Roflumilast oder Placebo < 12 Stunden Krankenhausaufenthalt für einen Gesamtzeitraum von 180 Tagen nach der Aufnahme. Am Tag der Entlassung (ungefähr Tag 3–4 nach der Aufnahme, basierend auf der aktuellen COPD-CRN-Zileuton-Studie zu AECOPD im Krankenhaus) werden die Messungen wie angegeben wiederholt (Baseline-Messungen), mit telefonischen Nachuntersuchungen an den Tagen 7, 30, 60, 90, 120 und 194 Tage nach der Immatrikulation. Ein persönlicher klinischer Besuch wird an den Tagen 14 und 180 nach der Randomisierung durchgeführt.

Die Studie beginnt innerhalb von 12 Stunden nach der Aufnahme des Patienten und dauert 194 Tage. Baseline: Tritt innerhalb von 12 Stunden nach Aufnahme des Patienten in das Krankenhaus auf. Bei den Patienten wird eine Anamnese sowie eine Raucheranamnese erhoben. Die Patienten werden auch einer körperlichen Untersuchung unterzogen, einschließlich der Vitalzeichen. Ein Spirometrie-Test wird ebenfalls durchgeführt. Frauen, die schwanger werden können, werden einem Schwangerschaftstest unterzogen. Es werden auch Daten in Bezug auf Dyspnoe-Skalen, Deyo-Charlson-Index und GOLD-Klassifizierung gesammelt. Die Patienten füllen eine Columbia Suicide Severity Rating Scale aus, um Patienten mit Suizidverhalten in der Vorgeschichte ≤ 2 Jahre oder Suizidgedanken ≤ 6 Monate vor der Einschreibung auszuschließen. Randomisierung: Die Patienten werden einer von zwei Behandlungsgruppen zugeteilt. Die Randomisierung erfolgt anhand eines randomisierten Blockdesigns, stratifiziert nach Behandlungszentrum. Eine Gruppe erhält Roflumilast 500 mcg (Daliresp®) und die andere eine Placebo-Tablette. Die Patienten beginnen einen dieser Behandlungsarme innerhalb von 12 Stunden nach dem Krankenhausaufenthalt für einen Gesamtzeitraum von 180 Tagen nach der Aufnahme.

Tag der Entlassung aus dem Krankenhaus: Es wird ein Spirometrietest durchgeführt und eine Bewertung der unerwünschten Ereignisse wird abgeschlossen.

Tag 7: Telefonischer Besuch. Die gesammelten Daten umfassen: Zwischengeschichte, unerwünschte Ereignisse, Vitalstatus und Exazerbationsgeschichte. Während dieses Telefonbesuchs wird der Studienarzt oder die Koordinatorin der Pflegekraft fragen, wie es dem Patienten geht und ob er seit dem letzten Kontakt den Arzt aufsuchen oder in die Notaufnahme oder ins Krankenhaus gehen musste. Sie werden gefragt, wie gut sie das Studienmedikament vertragen.

Tag 14: Klinikbesuch. Bei diesem Besuch werden die Vitalfunktionen, der C-SSRS-Test, die Zwischengeschichte, die Bewertung unerwünschter Ereignisse, der Vitalstatus und die Exazerbationsgeschichte aufgezeichnet. Die folgenden Fragebögen werden gegeben: EQ-5D, der St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) und der Dyspnoe-Score des Modified Medical Research Council (MMRC).

Tage 30, 60, 90 und 120: Telefonischer Besuch. Zu den zu erhebenden Daten gehören: Zwischengeschichte, Bewertungen unerwünschter Ereignisse, Vitalzustand und Exazerbationsgeschichte. Bei jedem dieser Telefonbesuche fragt der Studienarzt oder die Koordinatorin der Krankenpflege, wie es dem Patienten geht und ob er seit dem letzten Kontakt den Arzt aufsuchen, die Notaufnahme oder das Krankenhaus aufsuchen musste. Sie werden gefragt, wie gut sie das Studienmedikament vertragen.

Tag 180: Klinikbesuch. Bei diesem Besuch werden die Vitalfunktionen, der C-SSRS-Test, die Zwischengeschichte, die Bewertung unerwünschter Ereignisse, der Vitalstatus und die Exazerbationsgeschichte aufgezeichnet. Während dieses Besuchs wird auch ein Spirometrietest durchgeführt. Die folgenden Fragebögen werden gegeben: EQ-5D, der St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) und der Dyspnoe-Score des Modified Medical Research Council (MMRC).

Tag 194: Telefonischer Besuch. Dieser Telefonanruf deckt die Auswaschphase für die Studienbehandlungen ab. Zu den zu erhebenden Daten gehören: Zwischengeschichte, Bewertungen unerwünschter Ereignisse, Vitalzustand und Exazerbationsgeschichte. Während dieser telefonischen Besuche fragt der Studienarzt oder die Koordinatorin der Krankenschwester, wie es dem Patienten geht und ob er seit dem letzten Kontakt den Arzt aufsuchen, die Notaufnahme oder das Krankenhaus aufsuchen musste.

Alle Patienten erhalten eine standardisierte, optimierte Behandlung für AECOPD. Zerstäubtes Albuterol (2,5 mg in 0,5 ml, verdünnt auf 3 ml NSS, verabreicht alle 4-6 Stunden) und Ipratropiumbromid (0,5 mg in 0,5 ml, verdünnt mit 2,5 ml Kochsalzlösung, verabreicht alle 6 Stunden) werden verabreicht. Eine 14-tägige Kur mit systemischen Steroiden bestehend aus intravenösem Methylprednisolon 125 mg alle 6 Stunden für bis zu 72 Stunden, gefolgt von einmal täglich oralem Prednison 60 mg/Tag für die Tage 4-7, 40 mg Prednison an den Tagen 8-11 und 20 mg Prednison an den Tagen 12-14 werden zur Verfügung gestellt. Eine 7-tägige Antibiotikakur wird basierend auf der medizinischen Allergiegeschichte des Patienten und relevanten Kulturdaten, sofern verfügbar, ausgewählt. Zusätzlicher Sauerstoff wird je nach Weg und Dosis bereitgestellt, um maximalen Patientenkomfort und Compliance zu erreichen und einen SaO2 > 92 % aufrechtzuerhalten. Nichtinvasive Überdruckbeatmung wird nach Ermessen des behandelnden Arztes eingesetzt.

Nach oraler Gabe wird Roflumilast schnell mit einer tmax von etwa 1 Stunde und einer Bioverfügbarkeit von 80 % resorbiert. Roflumilast wird durch die Enzyme CYP3A4 und CYP1A2 metabolisiert, wobei N-Oxid der wichtigste Hauptmetabolit ist. N-Oxid hat eine Selektivität für das PDE4-Isoenzym und ist hauptsächlich für die Bioaktivität von Roflumilast in vivo verantwortlich. Es wurden keine größeren Wechselwirkungen zwischen Roflumilast und anderen COPD-Medikamenten berichtet.

Der vorliegende Vorschlag ist eine Pilotstudie, die darauf ausgelegt ist, die Durchführbarkeit eines zukünftigen Projekts zu testen, das in einer multizentrischen Studie mit Krankenhauspatienten durchgeführt werden soll. Bestimmen Sie den Behandlungseffekt von Roflumilast als Add-on-Therapie zur Verringerung der Wiederaufnahme aller Ursachen und der Mortalität als zusammengesetzten Endpunkt 180 Tage nach Randomisierung auf Roflumilast oder passendes Placebo ≤ 12 Stunden nach Krankenhausaufenthalt wegen akuter COPD-Exazerbation.

Die primäre Analyse für alle Studienergebnisse wird auf der Grundlage der Behandlungsabsicht durchgeführt. Beim Intention-to-treat-Ansatz werden alle Probanden in der Gruppe analysiert, in die sie randomisiert wurden, unabhängig davon, ob die zugewiesene Behandlung eingehalten wurde und unabhängig davon, ob es Verstöße gegen die Eignung gab.

Univariate deskriptive Statistiken werden für die Ausgangsparameter insgesamt und nach Behandlungsgruppe berechnet. Bei kategorialen Ergebnissen enthalten diese die prozentuale Anzahl der Probanden in jeder Kategorie. Bei kontinuierlichen Variablen umfassen diese den Mittelwert und die Standardabweichung für Variablen mit annähernd normalen Verteilungen und den Median sowie das 25. und 75 %-Perzentil für Variablen mit schiefen Verteilungen.

Das primäre Ergebnis ist die Zeit von der Randomisierung bis zu einem zusammengesetzten Ergebnis aus Rehospitalisierung aller Ursachen und Gesamtmortalität, je nachdem, was zuerst eintritt. Die primäre Analyse besteht aus einem Log-Ranking-Test und dem zugehörigen Kaplan-Meier-Diagramm, unbereinigt um Kovariaten. Die Zensur erfolgt zum frühesten Zeitpunkt eines der folgenden Ereignisse, es sei denn, das Subjekt hat das primäre Outcome-Ereignis bereits erlebt:

• Lost to follow-up trotz intensiver Bemühungen
• Widerruf der Einwilligung des Subjekts oder des Bevollmächtigten des Gesundheitswesens
• 180 Tage nach Randomisierung. 3. Analyse sekundärer Ergebnisse. Die primäre Analyse anderer Endpunkte der Zeit bis zum Ereignis wird unter Verwendung von nicht angepassten Log-Rank-Tests durchgeführt, die mit zugehörigen Kaplan-Meier-Diagrammen verbunden sind, ähnlich der primären Analyse des primären Studienergebnisses. Bei der Sekundäranalyse dieser Ergebnisse wird die Cox-Regression verwendet, um Baseline-Subjektfaktoren (Kovariaten) anzupassen, von denen bekannt ist, dass sie mit dem Ergebnis assoziiert sind.

Die primären Analysen von Änderungen in kontinuierlichen Maßen wie absolute und prozentuale Änderungen in Spirometrie- und Dyspnoe-Scores werden beispielsweise unter Verwendung einer Kovarianzanalyse analysiert, bei der die Änderung von der Grundlinie zu einem bestimmten Zeitraum die abhängige Variable ist.

In diesem Pilotvorschlag wird der Behandlungseffekt von Roflumilast gegenüber Placebo zur Verlängerung der Zeit bis zum Ereignis eines kombinierten Endpunkts aus Tod oder erneuter Krankenhauseinweisung im Sinne einer Behandlungsabsicht bewertet. In ähnlicher Weise wird auch der Behandlungseffekt von Roflumilast gegenüber Placebo gemessen, um alle sekundären Endpunkte zu beeinflussen, die in der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie gemessen werden sollen (Zeit bis zum Atemtod oder respiratorischen erneuten Krankenhausaufenthalt während der 180 Tage nach der Behandlung). Randomisierung; Sterblichkeitsrate oder Wiederaufnahmerate 30 Tage nach der Entlassung; Behandlungsversagen; Änderung des Gesundheitszustands, Änderung des FEV1 und Dyspnoe während der 180 Tage nach der Randomisierung; Dauer des Krankenhausaufenthalts während des Index-Krankenhausaufenthalts; und Verträglichkeit von Roflumilast vs. Placebo bei hospitalisierter AECOPD).

Da es sich um eine Pilotstudie handelt, soll geprüft werden, ob es ein Signal gibt, das eine größere klinische Studie rechtfertigen würde. Daher wurde das Signifikanzniveau auf 0,1 und die Trennschärfe auf 0,7 festgelegt. Insgesamt werden 100 Patienten an dieser Paralleldesign-Studie mit zwei Behandlungen teilnehmen. Die Wahrscheinlichkeit, dass die Studie einen Behandlungsunterschied bei einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 10,0 Prozent erkennt, beträgt 70 Prozent, wenn die wahre Hazard Ratio 1,654 beträgt. Dies basiert auf der Annahme, dass der Rückstellungszeitraum 36 Monate und der Nachbeobachtungszeitraum 6 Monate und die mediane Zeit bis zum Auftreten des Ereignisses 8 Monate betragen. Die Gesamtzahl der Veranstaltungen beträgt 73.