Effekter av Roflumilast ved sykehusinnlagt kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) på dødelighet og re-hospitalisering

Bakgrunn: Kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) rammer 24 millioner innbyggere i USA og er den tredje ledende dødsårsaken i USA. Hvert år dør 150 000 pasienter av KOLS i USA eller omtrent én pasient hvert 4. minutt. Helsekostnader for KOLS-pasienter i USA er omtrent 6,5 milliarder dollar/år, men de indirekte kostnadene fordobler sannsynligvis pleiekostnadene når man tar hensyn til tapt produktivitet og vaktmesterutgifter. KOLS-eksaserbasjoner øker denne byrden betydelig fordi de: (1) forårsaker hyppige sykehusinnleggelser og tilbakefall eller reinnleggelser, (2) bidrar direkte til døden til mange pasienter, enten under sykehusinnleggelse eller kort tid etter, (3) forårsaker pasienter betydelig stress, langvarig fysisk ubehag, funksjonshemming og dramatisk redusert livskvalitet, (4) bruker mesteparten av ressursene som er tilgjengelige for å håndtere denne kroniske tilstanden, (5) går ofte til et alvorlig stadium som tilsier sykehusinnleggelse før abortbehandling iverksettes, og (6) kan fremskynde det progressive tapet av lungefunksjon, en jevn nedgang som er et hovedtrekk ved KOLS selv.

Sykehusinnlagte eksacerbasjoner resulterer i en dyp innvirkning på pasientens overlevelse, funksjon, symptomer og helsestatus samt kostnader. Re-hospitalisering ved KOLS er hyppig og forbundet med en spesielt negativ påvirkning. Pasienter som skrives ut fra sykehuset etter en KOLS-eksaserbasjon har høy dødelighet og blir ofte reinnlagt med tilbakevendende eksaserbasjoner. Selv om en rekke farmakologiske og atferdsmessige intervensjoner har blitt brukt for å redusere eksaserbasjoner ved KOLS, er det ikke klart at de samme intervensjonene er vellykkede for å redusere sykehusinnleggelsesrater eller gjeninnleggelsesrater. Bortsett fra bruk av ikke-invasiv ventilasjon hos pasienter som har akutt respirasjonssvikt under KOLS-sykehusinnleggelse, har ingen nye terapier blitt oppdaget de siste 3 tiårene.

A. Spesifikke mål: I dette pilotforslaget vil vi teste gjennomførbarheten av roflumilast for å redusere alle årsaker til reinnleggelse og dødelighet 180 dager etter sykehusinnleggelse for akutt KOLS-eksaserbasjon. Vi foreslår å gjennomføre denne studien på 100 pasienter ved tre sentre for å vurdere toleransen og behandlingseffekten av roflumilast for å kunne drive en passende definitiv fase III multisenterstudie.

B. Studiedesign og synopsis: Parallellgruppe, prospektiv, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie av roflumilast 500 ug daglig vs. placebo hos ca. 100 sykehusinnlagte AECOPD-pasienter. Begge gruppene vil motta GULL veiledning-anbefalt behandling.

Pasienter innlagt på sykehus med AECOPD vil være kvalifisert for registrering ≤ 12 timer etter innleggelse. Demografi, blodprøver, helserelatert livskvalitet, komorbiditet (Deyo-Charlson-indeks), post bronkodilaterende spirometri, vitale tegn, dyspné målt ved MMRC, SaO2 og mengde inspirert O2 for å opprettholde SaO2> 90 % i hvile, serumfibrinogennivåer, HBA1c, biomarkører og genetikk vil bli innhentet etter innrullering og deretter vil pasienter randomiseres til standard AECOPD-behandling pluss roflumilast 500 ug daglig vs. placebo. Pasienter vil begynne med roflumilast eller placebo < 12 timers sykehusinnleggelse i en total periode på 180 dager etter registrering. På utskrivelsesdagen (ca. dag 3-4 etter innleggelse basert på den nylige COPD CRN zileuton-studien av sykehusinnlagte AECOPD), vil målingene gjentas som angitt (baseline-målinger), med oppfølgingsvurderinger på telefon på dag 7, 30, 60, 90, 120 og 194 dager etter påmelding. Et personlig klinisk besøk vil bli utført på dag 14 og 180 etter randomisering.

Studien vil begynne innen 12 timer etter pasientens innleggelse og varer i 194 dager. Grunnlinje: Vil skje innen 12 timer etter pasientens innleggelse på sykehuset. Pasienter vil få tatt en sykehistorie i tillegg til røykehistorie. Pasienter vil også bli gitt en fysisk undersøkelse inkludert vitale tegn. Det vil også bli utført en spirometritest. Kvinner med potensial til å bli gravide vil bli tatt en graviditetstest. Data vil også bli samlet inn med hensyn til dyspnéskalaer, Deyo-Charlson-indeks og GOLD-klassifisering. Pasienter vil fullføre en Columbia Suicide Severity Rating Scale for å ekskludere pasienter med en historie med selvmordsatferd ≤ 2 år eller selvmordstanker ≤ 6 måneder før innrullering. Randomisering: Pasienter vil bli randomisert til en av to behandlingsgrupper. Randomisering vil bli gjort ved hjelp av en randomisert blokkdesign stratifisert etter behandlingssenter. Den ene gruppen vil få roflumilast 500 mcg (Daliresp®) og den andre vil få en placebotablett. Pasienter vil starte en av disse behandlingsarmene innen 12 timer etter sykehusinnleggelse i en total periode på 180 dager etter innskrivning.

Dag for utskrivning fra sykehus: En spirometritest vil bli utført og en bivirkningsvurdering vil bli fullført.

Dag 7: Telefonbesøk. Data som samles inn inkluderer: midlertidig historie, uønskede hendelser, vital status og eksacerbasjonshistorie. Under dette telefonbesøket vil studielegen eller sykepleierkoordinatoren spørre hvordan pasienten har det og om de har hatt behov for å besøke legen eller til legevakten eller sykehuset siden sist de ble kontaktet. De vil bli spurt om hvor godt de tåler studiemedisinen.

Dag 14: Klinikkbesøk. Ved dette besøket vil vitale tegn, C-SSRS-test, midlertidig historie, vurdering av uønskede hendelser, vitalstatus og eksacerbasjonshistorie bli registrert. Følgende spørreskjemaer vil bli gitt: EQ-5D, St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) og Modified Medical Research Council dyspné-score (MMRC).

Dager 30, 60, 90 og 120: Telefonbesøk. Data som skal samles inn inkluderer: midlertidig historie, vurderinger av uønskede hendelser, vital status og eksacerbasjonshistorie. Under hvert av disse telefonbesøkene vil studielegen eller sykepleierkoordinatoren spørre hvordan pasienten har det og om de har hatt behov for å besøke legen eller til legevakt eller sykehus siden sist de ble kontaktet. De vil bli spurt om hvor godt de tåler studiemedisinen.

Dag 180: Klinikkbesøk. Ved dette besøket vil vitale tegn, C-SSRS-test, midlertidig historie, vurdering av uønskede hendelser, vitalstatus og eksacerbasjonshistorie bli registrert. En spirometritest vil også bli utført under dette besøket. Følgende spørreskjemaer vil bli gitt: EQ-5D, St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) og Modified Medical Research Council dyspné-score (MMRC).

Dag 194: Telefonbesøk. Denne telefonsamtalen dekker utvaskingsperioden for studiebehandlingene. Data som skal samles inn inkluderer: midlertidig historie, vurderinger av uønskede hendelser, vital status og eksacerbasjonshistorie. Under disse telefonbesøkene vil studielegen eller sykepleierkoordinatoren spørre hvordan pasienten har det og om de har hatt behov for å besøke legen eller til legevakt eller sykehus siden sist de ble kontaktet.

Alle pasienter vil få standardisert, optimalisert behandling for AECOPD. Forstøvet albuterol (2,5 mg i 0,5 ml, fortynnet til 3 ml NSS administrert hver 4.-6. time) og ipratropiumbromid (0,5 mg i 0,5 ml, fortynnet med 2,5 ml saltvann administrert hver 6. time) vil bli gitt. En 14-dagers kur med systemiske steroider bestående av intravenøs metylprednisolon 125 mg hver 6. time i opptil 72 timer, etterfulgt av en gang daglig oral prednison 60 mg/dag i dag 4-7, 40 mg prednison dager 8-11 og 20 mg prednison dager. 12-14 vil bli gitt. En 7-dagers antibiotikakur vil bli valgt basert på pasientens medisinske allergihistorie og relevante kulturdata hvis tilgjengelig. Supplerende oksygen vil bli gitt via rute og dose for å oppnå maksimal pasientkomfort og etterlevelse for å opprettholde en SaO2 > 92 %. Ikke-invasiv overtrykksventilasjon vil bli benyttet etter de behandlende legenes skjønn.

Etter oral administrering absorberes roflumilast raskt med en tmax på ca. 1 time og en 80 % biotilgjengelighet. Roflumilast metaboliseres av CYP3A4- og CYP1A2-enzymer med N-oksid som den viktigste hovedmetabolitten. N-oksid har selektivitet for PDE4 isoenzymet og står hovedsakelig for roflumilasts in vivo bioaktivitet. Ingen større interaksjoner er rapportert mellom roflumilast og andre KOLS-medisiner.

Det foreliggende forslaget er en pilotstudie designet for å teste gjennomførbarheten av et fremtidig prosjekt som skal gjennomføres i en multisenterforsøk på innlagte pasienter. Bestem behandlingseffekten av roflumilast som tilleggsbehandling for å redusere alle årsaker til reinnleggelse og dødelighet som et sammensatt endepunkt 180 dager etter randomisering til roflumilast eller matchende placebo ≤ 12 timer etter sykehusinnleggelse for akutt KOLS-eksaserbasjon.

Den primære analysen for alle studieresultater vil bli utført på grunnlag av en intensjon om å behandle. I intention to treat-tilnærmingen blir alle forsøkspersonene analysert i gruppen de ble randomisert til, uavhengig av om den tildelte behandlingen ble overholdt og uavhengig av om det forelå kvalifikasjonsbrudd.

Univariat beskrivende statistikk vil bli beregnet for baseline parametere totalt sett og etter behandlingsgruppe. For kategoriske utfall vil disse inkludere antall prosentandeler av fag i hver kategori. For kontinuerlige variabler vil disse inkludere gjennomsnitt og standardavvik for variabler med tilnærmet normalfordelinger og median- og 25. og 75 % persentilene for variabler med skjeve fordelinger.

Det primære utfallet er tid fra randomisering til et sammensatt utfall av alle årsaker re-hospitalisering og dødelighet av alle årsaker, avhengig av hva som kommer først. Den primære analysen vil være en log-rangert test og tilhørende Kaplan-Meier-plott, ujustert for eventuelle kovariater. Sensurering vil skje på den tidligste datoen for noen av følgende hendelser, med mindre personen allerede har opplevd den primære utfallshendelsen:

• Tapte for oppfølging til tross for intensiv innsats
• Tilbaketrekking av samtykke fra subjekt eller helsepersonell
• 180 dager etter randomisering. 3. Analyse av sekundære utfall. Primæranalyse av andre tid til hendelsesutfall vil bli utført ved bruk av ujusterte loggrangeringstester som har assosierte Kaplan-Meier-plott, lik den primære analysen av det primære studieresultatet. Sekundær analyse av disse resultatene vil bruke Cox-regresjon for å justere for baseline-subjektfaktorer (kovariater) som er kjent for å være assosiert med utfallet.

De primære analysene av endringer i kontinuerlige mål som absolutte og prosentvise endringer i spirometri og dyspné-skårer, for eksempel, vil bli analysert ved hjelp av en analyse av kovarians der endring fra baseline til en bestemt tidsperiode er den avhengige variabelen.

I dette pilotforslaget vil behandlingseffekten av roflumilast vs. placebo for å forlenge tiden til hendelse av et kombinert endepunkt med død eller re-innleggelse vurderes i en intensjon-til-behandling måte. På lignende måte vil behandlingseffekten av roflumilast vs. placebo for å påvirke alle de sekundære endepunktene som foreslås målt i den pivotale fase III-studien også måles (tid til respirasjonsdød eller respiratorisk re-hospitalisering i løpet av 180 dager etter- randomisering; rate av død eller reinnleggelse 30 dager etter utskrivning; behandlingssvikt; endring i helsestatus, endring i FEV1 og dyspné i løpet av de 180 dagene etter randomisering; lengden på sykehusopphold under indekssykehusinnleggelsen; og toleransen for roflumilast vs. placebo ved innlagt AECOPD).

Fordi dette er en pilotstudie, er hensikten å se om det er et signal som kan rettferdiggjøre en større klinisk studie. Derfor er signifikansnivået satt til 0,1 og effekten er satt til 0,7. Totalt 100 pasienter vil delta i denne studien med parallelldesign av to behandlinger. Sannsynligheten er 70 prosent for at studien vil oppdage en behandlingsforskjell på et tosidig signifikansnivå på 10,0 prosent, hvis det sanne fareforholdet er 1,654. Dette er basert på en antagelse om at opptjeningsperioden vil være 36 måneder og oppfølgingsperioden vil være 6 måneder og mediantiden til hendelse er 8 måneder. Totalt antall arrangementer blir 73.