Wpływ roflumilastu w hospitalizowanej przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) na śmiertelność i ponowną hospitalizację

Tło: Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) dotyka 24 miliony mieszkańców USA i jest trzecią najczęstszą przyczyną zgonów w Stanach Zjednoczonych. Każdego roku w USA z powodu POChP umiera 150 000 pacjentów, czyli mniej więcej jeden pacjent co 4 minuty. Koszty opieki zdrowotnej dla pacjentów z POChP w USA wynoszą około 6,5 miliarda dolarów rocznie, ale jej koszty pośrednie prawdopodobnie podwajają koszty opieki, biorąc pod uwagę utratę produktywności i wydatki na opiekę. Zaostrzenia POChP znacznie zwiększają to obciążenie, ponieważ: (1) są przyczyną częstych hospitalizacji i nawrotów lub ponownych hospitalizacji, (2) bezpośrednio przyczyniają się do śmierci wielu pacjentów w trakcie hospitalizacji lub krótko po jej zakończeniu, (3) powodują u pacjentów znaczny stres, przedłużające się fizyczny dyskomfort, niepełnosprawność i radykalnie obniżona jakość życia, (4) zużywają większość dostępnych zasobów do leczenia tej przewlekłej choroby, (5) często postępują do ciężkiego stadium uzasadniającego hospitalizację, zanim zostanie wdrożone jakiekolwiek nieskuteczne leczenie, oraz (6) mogą przyspieszyć postępującą utratę funkcji płuc, stały spadek, który jest główną cechą samej POChP.

Hospitalizowane zaostrzenia mają ogromny wpływ na przeżycie, funkcjonowanie, objawy i stan zdrowia pacjentów, a także na koszty. Ponowna hospitalizacja w POChP jest częsta i wiąże się ze szczególnie negatywnym skutkiem. Pacjenci wypisywani ze szpitala po zaostrzeniu POChP charakteryzują się wysoką śmiertelnością i często są ponownie hospitalizowani z nawracającymi zaostrzeniami. Chociaż zastosowano szereg interwencji farmakologicznych i behawioralnych w celu zmniejszenia częstości zaostrzeń POChP, nie jest jasne, czy te same interwencje skutecznie zmniejszają częstość przyjęć do szpitala lub ponownych przyjęć. Z wyjątkiem zastosowania nieinwazyjnej wentylacji u pacjentów z ostrą niewydolnością oddechową podczas hospitalizacji z POChP, w ciągu ostatnich 30 lat nie odkryto żadnych nowych terapii.

A. Cele szczegółowe: W tej pilotażowej propozycji przetestujemy wykonalność roflumilastu w celu zmniejszenia liczby ponownych hospitalizacji i śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny 180 dni po hospitalizacji z powodu ostrego zaostrzenia POChP. Proponujemy przeprowadzenie tego badania na 100 pacjentach w trzech ośrodkach w celu oceny tolerancji i efektu leczenia roflumilastem w celu zasilenia odpowiedniego ostatecznego wieloośrodkowego badania III fazy.

B. Projekt badania i streszczenie: Równoległe, prospektywne, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie z zastosowaniem roflumilastu w dawce 500 μg dziennie w porównaniu z placebo u około 100 hospitalizowanych pacjentów z AECOPD. Obie grupy otrzymają opiekę zalecaną w wytycznych GOLD.

Pacjenci hospitalizowani z powodu AECOPD będą kwalifikować się do rejestracji ≤ 12 godzin po przyjęciu. Dane demograficzne, badania krwi, jakość życia związana ze zdrowiem, choroby współistniejące (indeks Deyo-Charlsona), spirometria po podaniu leku rozszerzającego oskrzela, parametry życiowe, duszność mierzona metodą MMRC, SaO2 i ilość wdychanego O2 dla utrzymania SaO2 > 90% w spoczynku, poziomy fibrynogenu w surowicy, HBA1c, biomarkery i genetyka zostaną uzyskane po włączeniu, a następnie pacjenci zostaną losowo przydzieleni do standardowej opieki AECOPD plus roflumilast 500 ug dziennie vs. placebo. Pacjenci rozpoczną leczenie roflumilastem lub placebo <12 godzin hospitalizacji przez całkowity okres 180 dni po włączeniu. W dniu wypisu (około 3-4 dnia po przyjęciu na podstawie niedawnego badania POChP CRN zileuton hospitalizowanych AECOPD) pomiary zostaną powtórzone zgodnie ze wskazaniami (pomiary wyjściowe), z dalszymi ocenami telefonicznymi w dniach 7, 30, 60, 90, 120 i 194 dni po rejestracji. Osobista wizyta kliniczna zostanie przeprowadzona w dniach 14 i 180 po randomizacji.

Badanie rozpocznie się w ciągu 12 godzin od przyjęcia pacjenta i potrwa 194 dni. Stan wyjściowy: wystąpi w ciągu 12 godzin od przyjęcia pacjenta do szpitala. Pacjenci będą mieli zebraną historię medyczną, a także historię palenia. Pacjenci otrzymają również badanie fizykalne, w tym parametry życiowe. Zostanie również wykonane badanie spirometryczne. Kobiety mogące zajść w ciążę zostaną poddane testowi ciążowemu. Zbierane będą również dane dotyczące skal duszności, wskaźnika Deyo-Charlsona oraz klasyfikacji GOLD. Pacjenci wypełnią Skalę Oceny Ciężaru Samobójstwa Columbia, aby wykluczyć pacjentów z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie ≤ 2 lat lub myślami samobójczymi ≤ 6 miesięcy przed włączeniem Randomizacja: Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup terapeutycznych. Randomizacja zostanie przeprowadzona przy użyciu randomizowanego projektu blokowego podzielonego na warstwy według ośrodka leczenia. Jedna grupa otrzyma roflumilast 500 mcg (Daliresp®), a druga tabletkę placebo. Pacjenci rozpoczną jedną z tych grup leczenia w ciągu 12 godzin od hospitalizacji przez całkowity okres 180 dni po włączeniu.

Dzień wypisu ze szpitala: Zostanie wykonane badanie spirometryczne i zakończona zostanie ocena zdarzeń niepożądanych.

Dzień 7: Wizyta telefoniczna. Zebrane dane obejmują: wywiad tymczasowy, zdarzenia niepożądane, stan życiowy i historię zaostrzeń. Podczas tej wizyty telefonicznej lekarz prowadzący badanie lub pielęgniarka-koordynator zapytają, jak czuje się pacjent i czy od czasu ostatniego kontaktu z nim potrzebował wizyty u lekarza lub udania się na izbę przyjęć lub do szpitala. Zostaną zapytani, jak dobrze tolerują badany lek.

Dzień 14: Wizyta w klinice. Podczas tej wizyty rejestrowane będą parametry życiowe, test C-SSRS, wywiad tymczasowy, ocena zdarzeń niepożądanych, stan życiowy i historia zaostrzeń. Zostaną podane następujące kwestionariusze: EQ-5D, kwestionariusz oddechowy św. Jerzego (SGRQ) i ocena duszności Modified Medical Research Council (MMRC).

Dni 30, 60, 90 i 120: Wizyta telefoniczna. Dane, które należy zebrać, obejmują: wywiad tymczasowy, oceny zdarzeń niepożądanych, stan życiowy i historię zaostrzeń. Podczas każdej z tych wizyt telefonicznych lekarz prowadzący badanie lub pielęgniarka koordynator zapytają, jak czuje się pacjent i czy od czasu ostatniego kontaktu potrzebował wizyty u lekarza lub udania się na izbę przyjęć lub do szpitala. Zostaną zapytani, jak dobrze tolerują badany lek.

Dzień 180: Wizyta w klinice. Podczas tej wizyty rejestrowane będą parametry życiowe, test C-SSRS, wywiad tymczasowy, ocena zdarzeń niepożądanych, stan życiowy i historia zaostrzeń. Podczas tej wizyty wykonane zostanie również badanie spirometryczne. Zostaną podane następujące kwestionariusze: EQ-5D, kwestionariusz oddechowy św. Jerzego (SGRQ) i ocena duszności Modified Medical Research Council (MMRC).

Dzień 194: Wizyta telefoniczna. Ta rozmowa telefoniczna obejmuje okres wymywania badanych terapii. Dane, które należy zebrać, obejmują: wywiad tymczasowy, oceny zdarzeń niepożądanych, stan życiowy i historię zaostrzeń. Podczas tych wizyt telefonicznych lekarz prowadzący badanie lub pielęgniarka-koordynator zapytają, jak pacjent się czuje i czy od czasu ostatniego kontaktu potrzebował wizyty u lekarza lub udania się na izbę przyjęć lub do szpitala.

Wszyscy pacjenci otrzymają wystandaryzowaną, zoptymalizowaną opiekę w przypadku AECOPD. Podaje się albuterol w nebulizacji (2,5 mg w 0,5 ml, rozcieńczyć do 3 ml NSS, podawać co 4-6 godzin) oraz bromek ipratropium (0,5 mg w 0,5 ml, rozcieńczyć w 2,5 ml soli fizjologicznej, podawać co 6 godzin). 14-dniowy cykl ogólnoustrojowych sterydów składający się z dożylnego 125 mg metyloprednizolonu co 6 godzin przez maksymalnie 72 godziny, a następnie raz dziennie doustny prednizon w dawce 60 mg/dobę przez dni 4-7, 40 mg prednizonu w dniach 8-11 i 20 mg prednizonu w dniach 12-14 zostaną zapewnione. 7-dniowy kurs antybiotyków zostanie wybrany na podstawie historii alergii medycznej pacjenta i odpowiednich danych hodowlanych, jeśli są dostępne. Dodatkowy tlen zostanie dostarczony zgodnie z drogą i dawką w celu osiągnięcia maksymalnego komfortu pacjenta i przestrzegania zasad utrzymania SaO2 > 92%. Nieinwazyjna wentylacja dodatnim ciśnieniem będzie stosowana według uznania lekarzy prowadzących.

Po podaniu doustnym roflumilast jest szybko wchłaniany z tmax około 1 godziny i 80% biodostępnością. Roflumilast jest metabolizowany przez enzymy CYP3A4 i CYP1A2, przy czym głównym głównym metabolitem jest N-tlenek. N-tlenek wykazuje selektywność względem izoenzymu PDE4 i odpowiada głównie za bioaktywność roflumilastu in vivo. Nie zgłaszano żadnych poważnych interakcji między roflumilastem a innymi lekami na POChP.

Niniejsza propozycja jest badaniem pilotażowym mającym na celu przetestowanie wykonalności przyszłego projektu, który zostanie przeprowadzony w wieloośrodkowym badaniu z udziałem pacjentów hospitalizowanych. Określenie efektu leczenia roflumilastem jako terapii dodatkowej w celu zmniejszenia liczby ponownych hospitalizacji i śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny jako złożonego punktu końcowego 180 dni po randomizacji do grupy otrzymującej roflumilast lub dopasowane placebo ≤ 12 godzin po hospitalizacji z powodu ostrego zaostrzenia POChP.

Podstawowa analiza wszystkich wyników badania zostanie przeprowadzona na podstawie zamiaru leczenia. W podejściu z zamiarem leczenia wszyscy badani są analizowani w grupie, do której zostali losowo przydzieleni, niezależnie od tego, czy przydzielone leczenie było przestrzegane i niezależnie od tego, czy wystąpiły naruszenia kwalifikowalności.

Jednoczynnikowe statystyki opisowe zostaną obliczone dla parametrów wyjściowych ogółem i według grup terapeutycznych. W przypadku wyników kategorycznych będą one obejmować procentową liczbę przedmiotów w każdej kategorii. W przypadku zmiennych ciągłych będą one obejmować średnią i odchylenie standardowe dla zmiennych o rozkładzie zbliżonym do normalnego oraz medianę oraz percentyle 25 i 75% dla zmiennych o rozkładzie skośnym.

Pierwszorzędowym wynikiem jest czas od randomizacji do złożonego wyniku ponownej hospitalizacji ze wszystkich przyczyn i śmiertelności z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Podstawową analizą będzie test logarytmiczny rang i powiązany wykres Kaplana-Meiera, nieskorygowany pod kątem jakichkolwiek współzmiennych. Cenzurowanie nastąpi w najwcześniejszym terminie któregokolwiek z poniższych zdarzeń, chyba że podmiot doświadczył już głównego zdarzenia końcowego:

• Zagubiony w obserwacji pomimo intensywnych wysiłków
• Wycofanie zgody przez podmiot lub pełnomocnika ds. opieki zdrowotnej
• 180 dni po randomizacji. 3. Analiza wyników wtórnych. Podstawowa analiza innych wyników czasu do wystąpienia zdarzenia zostanie przeprowadzona przy użyciu nieskorygowanych testów logarytmicznych rang z powiązanymi wykresami Kaplana-Meiera, podobnie do pierwotnej analizy głównego wyniku badania. Wtórna analiza tych wyników wykorzysta regresję Coxa w celu dostosowania do podstawowych czynników podmiotowych (zmiennych towarzyszących), o których wiadomo, że są związane z wynikiem.

Podstawowe analizy zmian w miarach ciągłych, takich jak na przykład bezwzględne i procentowe zmiany w wynikach spirometrii i duszności, zostaną przeanalizowane przy użyciu analizy kowariancji, w której zmiana od wartości początkowej do określonego okresu jest zmienną zależną.

W tej pilotażowej propozycji wpływ leczenia roflumilastem w porównaniu z placebo na wydłużenie czasu do wystąpienia złożonego punktu końcowego, jakim jest zgon lub ponowna hospitalizacja, zostanie oceniony w sposób zgodny z intencją leczenia. W podobny sposób zostanie również zmierzony wpływ leczenia roflumilastem w porównaniu z placebo na wszystkie drugorzędowe punkty końcowe proponowane do pomiaru w kluczowym badaniu III fazy (czas do zgonu z przyczyn oddechowych lub ponownej hospitalizacji ze strony układu oddechowego w ciągu 180 dni po randomizacja; odsetek zgonów lub ponownych hospitalizacji po 30 dniach od wypisu ze szpitala; niepowodzenie leczenia; zmiana stanu zdrowia, zmiana FEV1 i duszność w ciągu 180 dni po randomizacji; długość pobytu w szpitalu podczas hospitalizacji wskaźnikowej oraz tolerancja roflumilastu vs. placebo w hospitalizowanym AECOPD).

Ponieważ jest to badanie pilotażowe, celem jest sprawdzenie, czy istnieje sygnał, który uzasadniałby większe badanie kliniczne. Dlatego poziom istotności ustalono na 0,1, a moc na 0,7. Łącznie 100 pacjentów weźmie udział w tym dwóch równoległych badaniach terapeutycznych. Prawdopodobieństwo, że badanie wykryje różnicę w leczeniu na dwustronnym poziomie istotności 10,0 procent, wynosi 70 procent, jeśli rzeczywisty współczynnik ryzyka wynosi 1,654. Opiera się to na założeniu, że okres naliczania wyniesie 36 miesięcy, okres obserwacji wyniesie 6 miesięcy, a mediana czasu do zdarzenia wynosi 8 miesięcy. Łączna liczba wydarzeń wyniesie 73.