Effecten van roflumilast bij in het ziekenhuis opgenomen chronische obstructieve longziekte (COPD) op mortaliteit en heropname

Achtergrond: Chronische obstructieve longziekte (COPD) treft 24 miljoen inwoners van de VS en is de derde belangrijkste doodsoorzaak in de Verenigde Staten. Elk jaar sterven 150.000 patiënten aan COPD in de VS of ongeveer één patiënt per 4 minuten. De kosten voor gezondheidszorg voor COPD-patiënten in de VS bedragen ongeveer 6,5 miljard dollar/jaar, maar de indirecte kosten verdubbelen waarschijnlijk de kosten van de zorg wanneer rekening wordt gehouden met verloren productiviteit en verzorgerskosten. COPD-exacerbaties dragen aanzienlijk bij aan die belasting omdat ze: (1) frequente ziekenhuisopnames en terugvallen of heropnames veroorzaken, (2) direct bijdragen aan de dood van veel patiënten, hetzij tijdens ziekenhuisopname of kort daarna, (3) patiënten aanzienlijke stress bezorgen, langdurige fysiek ongemak, invaliditeit en dramatisch verminderde kwaliteit van leven, (4) verbruiken de meeste middelen die beschikbaar zijn om deze chronische aandoening te beheersen, (5) gaan vaak over tot een ernstig stadium dat ziekenhuisopname rechtvaardigt voordat een mislukte behandeling wordt ingesteld, en (6) kan het progressieve verlies van longfunctie versnellen, een gestage achteruitgang die een hoofdkenmerk is van COPD zelf.

Gehospitaliseerde exacerbaties hebben een grote impact op de overleving, het functioneren, de symptomen en de gezondheidstoestand van de patiënt, evenals op de kosten. Heropname in het ziekenhuis bij COPD komt vaak voor en gaat gepaard met een bijzonder negatieve impact. Patiënten die na een COPD-exacerbatie uit het ziekenhuis worden ontslagen, hebben een hoge mortaliteit en worden vaak opnieuw opgenomen met terugkerende exacerbaties. Hoewel een aantal farmacologische en gedragsinterventies zijn gebruikt om exacerbaties bij COPD te verminderen, is het niet duidelijk of deze zelfde interventies succesvol zijn in het verminderen van ziekenhuisopnames of heropnames. Afgezien van het gebruik van niet-invasieve beademing bij patiënten met acute respiratoire insufficiëntie tijdens COPD-ziekenhuisopname, zijn er de afgelopen 3 decennia geen nieuwe therapieën ontdekt.

A. Specifieke doelstellingen: In dit pilotvoorstel testen we de haalbaarheid van roflumilast om alle oorzaken van heropname en mortaliteit te verminderen 180 dagen na ziekenhuisopname voor acute COPD-exacerbatie. We stellen voor om deze studie uit te voeren bij 100 patiënten in drie centra om de tolerantie en het behandelingseffect van roflumilast te beoordelen om een ​​geschikte definitieve fase III multicenter studie mogelijk te maken.

B. Onderzoeksopzet en samenvatting: prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met parallelle groepen van dagelijks 500 µg roflumilast vs. placebo bij ongeveer 100 gehospitaliseerde AECOPD-patiënten. Beide groepen krijgen GOLD-richtlijn-aanbevolen zorg.

Patiënten die met AECOPD in het ziekenhuis zijn opgenomen, komen in aanmerking voor inschrijving ≤ 12 uur na opname. Demografische gegevens, bloedtesten, gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, comorbiditeit (Deyo-Charlson-index), post-bronchusverwijdende spirometrie, vitale functies, dyspnoe gemeten door MMRC, SaO2 en hoeveelheid ingeademde O2 om SaO2> 90% in rust te houden, serumfibrinogeenspiegels, HBA1c, biomarkers en genetica zullen worden verkregen na inschrijving en vervolgens zullen patiënten worden gerandomiseerd naar standaard AECOPD-zorg plus roflumilast 500 µg per dag vs. placebo. Patiënten beginnen met roflumilast of placebo < 12 uur ziekenhuisopname voor een totale periode van 180 dagen na inschrijving. Op de dag van ontslag (ongeveer dag 3-4 na opname op basis van de recente COPD CRN zileuton-studie van gehospitaliseerde AECOPD), worden de metingen herhaald zoals aangegeven (nulmetingen), met telefonische vervolgbeoordelingen op dag 7, 30, 60, 90, 120 en 194 dagen na inschrijving. Een persoonlijk klinisch bezoek zal plaatsvinden op dag 14 en 180 na randomisatie.

De studie begint binnen 12 uur na opname van de patiënt en duurt 194 dagen. Baseline: zal plaatsvinden binnen 12 uur na opname van de patiënt in het ziekenhuis. Patiënten zullen een medische geschiedenis hebben, evenals een rookgeschiedenis. Patiënten krijgen ook een lichamelijk onderzoek inclusief vitale functies. Er zal ook een spirometrietest worden uitgevoerd. Vrouwen die zwanger kunnen worden, krijgen een zwangerschapstest. Er zullen ook gegevens worden verzameld met betrekking tot dyspneuschalen, de Deyo-Charlson-index en de GOLD-classificatie. Patiënten zullen een Columbia Suicide Severity Rating Scale invullen om patiënten uit te sluiten met een voorgeschiedenis van suïcidaal gedrag ≤ 2 jaar of suïcidale gedachten ≤ 6 maanden voorafgaand aan inschrijving Randomisatie: Patiënten worden gerandomiseerd naar een van de twee behandelingsgroepen. Randomisatie zal worden gedaan met behulp van een gerandomiseerd blokontwerp, gestratificeerd per behandelcentrum. De ene groep krijgt roflumilast 500 mcg (Daliresp®) en de andere groep krijgt een placebotablet. Patiënten beginnen met een van deze behandelarmen binnen 12 uur na ziekenhuisopname voor een totale periode van 180 dagen na inschrijving.

Dag van ontslag uit het ziekenhuis: er wordt een spirometrietest uitgevoerd en er wordt een beoordeling van bijwerkingen uitgevoerd.

Dag 7: Telefonisch bezoek. De verzamelde gegevens omvatten: tussentijdse geschiedenis, bijwerkingen, vitale status en exacerbatiegeschiedenis. Tijdens dit telefonische bezoek zal de onderzoeksarts of verpleegkundig coördinator vragen hoe de patiënt zich voelt en of ze de dokter, de spoedeisende hulp of het ziekenhuis hebben moeten bezoeken sinds het laatste contact met hen. Ze zullen worden gevraagd hoe goed ze het onderzoeksgeneesmiddel verdragen.

Dag 14: Kliniekbezoek. Tijdens dit bezoek worden vitale functies, C-SSRS-test, tussentijdse geschiedenis, beoordeling van bijwerkingen, vitale status en exacerbatiegeschiedenis geregistreerd. De volgende vragenlijsten worden gegeven: EQ-5D, de St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) en de Modified Medical Research Council dyspnoe score (MMRC).

Dag 30, 60, 90 en 120: telefonisch bezoek. De te verzamelen gegevens omvatten: tussentijdse geschiedenis, beoordelingen van bijwerkingen, vitale status en geschiedenis van exacerbaties. Tijdens elk van deze telefonische bezoeken zal de onderzoeksarts of verpleegkundig coördinator vragen hoe de patiënt zich voelt en of ze de dokter, de spoedeisende hulp of het ziekenhuis moesten bezoeken sinds de laatste keer dat ze werden gecontacteerd. Ze zullen worden gevraagd hoe goed ze het onderzoeksgeneesmiddel verdragen.

Dag 180: Kliniekbezoek. Tijdens dit bezoek worden vitale functies, C-SSRS-test, tussentijdse geschiedenis, beoordeling van bijwerkingen, vitale status en exacerbatiegeschiedenis geregistreerd. Tijdens dit bezoek zal ook een spirometrietest worden uitgevoerd. De volgende vragenlijsten worden gegeven: EQ-5D, de St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) en de Modified Medical Research Council dyspnoe score (MMRC).

Dag 194: Telefonisch bezoek. Dit telefoontje dekt de uitwasperiode voor de studiebehandelingen. De te verzamelen gegevens omvatten: tussentijdse geschiedenis, beoordelingen van bijwerkingen, vitale status en geschiedenis van exacerbaties. Tijdens deze telefonische bezoeken zal de onderzoeksarts of verpleegkundig coördinator vragen hoe de patiënt zich voelt en of ze de dokter, de spoedeisende hulp of het ziekenhuis hebben moeten bezoeken sinds de laatste keer dat ze werden gecontacteerd.

Alle patiënten krijgen gestandaardiseerde, geoptimaliseerde zorg voor AECOPD. Verneveld albuterol (2,5 mg in 0,5 ml, verdund tot 3 ml NSS, elke 4-6 uur toegediend) en ipratropiumbromide (0,5 mg in 0,5 ml, verdund met 2,5 ml zoutoplossing, elke 6 uur toegediend) zullen worden gegeven. Een 14-daagse kuur met systemische steroïden bestaande uit intraveneus methylprednisolon 125 mg elke 6 uur gedurende maximaal 72 uur, gevolgd door eenmaal daags oraal prednison 60 mg/dag gedurende dagen 4-7, 40 mg prednison dagen 8-11 en 20 mg prednison dagen 12-14 zal worden verstrekt. Een 7-daagse antibioticakuur zal worden geselecteerd op basis van de medische allergiegeschiedenis van de patiënt en relevante kweekgegevens, indien beschikbaar. Aanvullende zuurstof zal per route en dosis worden verstrekt om maximaal patiëntcomfort en therapietrouw te bereiken om een ​​SaO2 > 92% te behouden. Niet-invasieve positievedrukbeademing zal worden gebruikt naar goeddunken van de behandelende artsen.

Na orale toediening wordt roflumilast snel geabsorbeerd met een tmax van ongeveer 1 uur en een biologische beschikbaarheid van 80%. Roflumilast wordt gemetaboliseerd door CYP3A4- en CYP1A2-enzymen, waarbij N-oxide de belangrijkste belangrijkste metaboliet is. N-oxide heeft selectiviteit voor het PDE4-iso-enzym en is voornamelijk verantwoordelijk voor de in vivo bioactiviteit van roflumilast. Er zijn geen belangrijke interacties gemeld tussen roflumilast en andere COPD-medicatie.

Het huidige voorstel is een pilootstudie die is ontworpen om de haalbaarheid te testen van een toekomstig project dat zal worden uitgevoerd in een multicenter-onderzoek bij gehospitaliseerde patiënten. Bepaal het behandelingseffect van roflumilast als aanvullende therapie om heropname door alle oorzaken en mortaliteit te verminderen als een samengesteld eindpunt 180 dagen na randomisatie naar roflumilast of bijpassende placebo ≤ 12 uur na ziekenhuisopname voor acute COPD-exacerbatie.

De primaire analyse voor alle onderzoeksresultaten zal worden uitgevoerd op een 'intent to treat'-basis. Bij de intention-to-treat-benadering worden alle proefpersonen geanalyseerd in de groep waarin ze werden gerandomiseerd, ongeacht of de toegewezen behandeling werd gevolgd en ongeacht of er sprake was van schendingen van geschiktheid.

Univariate beschrijvende statistieken zullen worden berekend voor basislijnparameters in het algemeen en per behandelingsgroep. Voor categorische uitkomsten omvatten deze het aantal percentage proefpersonen in elke categorie. Voor continue variabelen omvatten deze het gemiddelde en de standaarddeviatie voor variabelen met ongeveer normale verdelingen en de mediaan en 25e en 75% percentielen voor variabelen met scheve verdelingen.

De primaire uitkomstmaat is de tijd vanaf randomisatie tot een samengestelde uitkomst van heropname door alle oorzaken en sterfte door alle oorzaken, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. De primaire analyse zal een log-gerangschikte test en bijbehorende Kaplan-Meier-plot zijn, niet aangepast voor eventuele covariaten. Censurering vindt plaats op de vroegste datum van een van de volgende gebeurtenissen, tenzij de proefpersoon de primaire uitkomstgebeurtenis al heeft meegemaakt:

• Lost to follow-up ondanks intensieve inspanningen
• Betrokkene of gemachtigde intrekking van toestemming
• 180 dagen na randomisatie. 3. Analyse van secundaire uitkomsten. Primaire analyse van andere resultaten van tijd tot gebeurtenis zal worden uitgevoerd met behulp van niet-aangepaste log-rangtesten met bijbehorende Kaplan-Meier-plots, vergelijkbaar met de primaire analyse van de primaire studie-uitkomst. Secundaire analyse van deze uitkomsten zal gebruik maken van Cox-regressie om te corrigeren voor uitgangssubjectfactoren (covariaten) waarvan bekend is dat ze verband houden met de uitkomst.

De primaire analyses van veranderingen in continue metingen, zoals absolute en procentuele veranderingen in spirometrie en dyspnoescores, zullen bijvoorbeeld worden geanalyseerd met behulp van een analyse van covariantie waarbij verandering van baseline tot een bepaalde tijdsperiode de afhankelijke variabele is.

In dit proefvoorstel zal het behandelingseffect van roflumilast vs. placebo om de tijd tot het optreden van een gecombineerd eindpunt van overlijden of heropname in het ziekenhuis te verlengen, worden beoordeeld op een 'intent-to-treat'-manier. Op een vergelijkbare manier zal ook het behandelingseffect van roflumilast vs. placebo worden gemeten om alle secundaire eindpunten te bereiken waarvan wordt voorgesteld dat ze worden gemeten in de cruciale fase III-studie (tijd tot respiratoire dood of respiratoire heropname in het ziekenhuis gedurende de 180 dagen post- randomisatie; overlijdens- of heropnamepercentage 30 dagen na ontslag; falen van de behandeling; verandering in gezondheidstoestand, verandering in FEV1 en dyspnoe gedurende de 180 dagen na randomisatie; duur van het ziekenhuisverblijf tijdens de index ziekenhuisopname; en de tolerantie van roflumilast versus placebo bij gehospitaliseerde AECOPD).

Omdat dit een pilootstudie is, is het de bedoeling om te zien of er een signaal is dat een grotere klinische proef zou rechtvaardigen. Daarom is het significantieniveau vastgesteld op 0,1 en het vermogen op 0,7. In totaal zullen 100 patiënten deelnemen aan deze studie met twee parallelle ontwerpen. De kans is 70 procent dat de studie een behandelingsverschil detecteert bij een tweezijdig significantieniveau van 10,0 procent, als de werkelijke hazard ratio 1,654 is. Dit is gebaseerd op de aanname dat de opbouwperiode 36 maanden zal zijn en de follow-upperiode 6 maanden en de mediane tijd tot gebeurtenis 8 maanden. Het totale aantal evenementen zal 73 zijn.