Effets du roflumilast dans la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) hospitalisée sur la mortalité et la réhospitalisation

Contexte : La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) touche 24 millions de résidents américains et est la 3e cause de décès aux États-Unis. Chaque année, 150 000 patients meurent de MPOC aux États-Unis, soit environ un patient toutes les 4 minutes. Les coûts des soins de santé pour les patients atteints de MPOC aux États-Unis s'élèvent à environ 6,5 milliards de dollars par an, mais leurs coûts indirects doublent probablement les coûts des soins si l'on tient compte de la perte de productivité et des dépenses des soignants. Les exacerbations de la MPOC ajoutent considérablement à ce fardeau parce qu'elles : (1) entraînent des hospitalisations fréquentes et des rechutes ou des réadmissions, (2) contribuent directement au décès de nombreux patients, soit pendant l'hospitalisation, soit peu de temps après, (3) causent aux patients un stress important, des inconfort physique, incapacité et qualité de vie considérablement réduite, (4) consomment la majorité des ressources disponibles pour gérer cette maladie chronique, (5) évoluent fréquemment vers un stade grave justifiant une hospitalisation avant l'instauration de tout traitement abortif, et (6) peuvent accélérer la perte progressive de la fonction pulmonaire, un déclin constant qui est une caractéristique cardinale de la MPOC elle-même.

Les exacerbations hospitalisées ont un impact profond sur la survie, la fonction, les symptômes et l'état de santé des patients ainsi que sur les coûts. Les réhospitalisations dans la BPCO sont fréquentes et associées à un impact particulièrement négatif. Les patients sortis de l'hôpital après une exacerbation de BPCO ont une mortalité élevée et sont fréquemment réadmis avec des exacerbations récurrentes. Bien qu'un certain nombre d'interventions pharmacologiques et comportementales aient été utilisées pour réduire les exacerbations de la MPOC, il n'est pas clair que ces mêmes interventions réussissent à réduire les taux d'admission à l'hôpital ou les taux de réadmission. À l'exception de l'utilisation de la ventilation non invasive chez les patients présentant une insuffisance respiratoire aiguë lors d'une hospitalisation pour MPOC, aucune nouvelle thérapie n'a été découverte au cours des 3 dernières décennies.

A. Objectifs spécifiques : dans cette proposition pilote, nous testerons la faisabilité du roflumilast pour réduire la réadmission et la mortalité toutes causes confondues 180 jours après l'hospitalisation pour exacerbation aiguë de la MPOC. Nous proposons de mener cette étude chez 100 patients dans trois centres pour évaluer la tolérance et l'effet du traitement du roflumilast afin d'alimenter un essai multicentrique définitif de phase III approprié.

B. Conception et synopsis de l'étude : Essai en groupes parallèles, prospectif, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo sur le roflumilast à raison de 500 ug par jour par rapport à un placebo chez environ 100 patients hospitalisés atteints d'EABPCO. Les deux groupes recevront les soins recommandés par les lignes directrices GOLD.

Les patients hospitalisés avec EABPCO seront éligibles pour l'inscription ≤ 12 heures après l'admission. Démographie, tests sanguins, qualité de vie liée à la santé, comorbidité (indice Deyo-Charlson), spirométrie post bronchodilatateur, signes vitaux, dyspnée mesurée par MMRC, SaO2 et quantité d'O2 inspiré pour maintenir SaO2> 90% au repos, taux de fibrinogène sérique, L'HBA1c, les biomarqueurs et la génétique seront obtenus après l'inscription, puis les patients seront randomisés pour recevoir les soins standard de l'ABPCO plus le roflumilast 500 ug par jour contre un placebo. Les patients commenceront le roflumilast ou le placebo < 12 heures d'hospitalisation pour une période totale de 180 jours après l'inscription. Le jour de la sortie (environ 3-4 jours après l'admission sur la base de la récente étude zileuton COPD CRN sur l'EABPCO hospitalisée), les mesures seront répétées comme indiqué (mesures de base), avec des évaluations téléphoniques de suivi aux jours 7, 30, 60, 90, 120 et 194 jours après l'inscription. Une visite clinique en personne sera effectuée aux jours 14 et 180 après la randomisation.

L'étude commencera dans les 12 heures suivant l'admission du patient et durera 194 jours. Au départ : surviendra dans les 12 heures suivant l'admission du patient à l'hôpital. Les patients auront des antécédents médicaux ainsi que des antécédents de tabagisme. Les patients subiront également un examen physique, y compris les signes vitaux. Un test de spirométrie sera également effectué. Les femmes susceptibles de devenir enceintes subiront un test de grossesse. Des données seront également recueillies en ce qui concerne les échelles de dyspnée, l'indice Deyo-Charlson et la classification GOLD. Les patients rempliront une échelle d'évaluation de la gravité du suicide Columbia pour exclure les patients ayant des antécédents de comportement suicidaire ≤ 2 ans ou d'idées suicidaires ≤ 6 mois avant l'inscription Randomisation : les patients seront randomisés dans l'un des deux groupes de traitement. La randomisation sera effectuée à l'aide d'une conception en blocs randomisés stratifiés par centre de traitement. Un groupe recevra du roflumilast 500 mcg (Daliresp®) et l'autre recevra un comprimé placebo. Les patients commenceront l'un de ces bras de traitement dans les 12 heures suivant l'hospitalisation pour une période totale de 180 jours après l'inscription.

Le jour de la sortie de l'hôpital : un test de spirométrie sera effectué et une évaluation des événements indésirables sera effectuée.

Jour 7 : Visite téléphonique. Les données recueillies comprennent : l'historique intermédiaire, les événements indésirables, l'état vital et l'historique des exacerbations. Au cours de cette visite téléphonique, le médecin ou l'infirmier coordinateur de l'étude demandera comment le patient se sent et s'il a eu besoin de consulter le médecin ou de se rendre aux urgences ou à l'hôpital depuis la dernière fois qu'il a été contacté. On leur demandera dans quelle mesure ils tolèrent le médicament à l'étude.

Jour 14 : Visite à la Clinique. Lors de cette visite, les signes vitaux, le test C-SSRS, l'historique intermédiaire, l'évaluation des événements indésirables, l'état vital et l'historique des exacerbations seront enregistrés. Les questionnaires suivants seront distribués : EQ-5D, le questionnaire respiratoire St. George (SGRQ) et le score de dyspnée modifié du Conseil de la recherche médicale (MMRC).

Jours 30, 60, 90 et 120 : Visite téléphonique. Les données à collecter comprennent : l'historique intermédiaire, les évaluations des événements indésirables, l'état vital et l'historique des exacerbations. Lors de chacune de ces visites téléphoniques, le médecin ou l'infirmière coordonnatrice de l'étude demandera comment le patient se sent et s'il a eu besoin de consulter le médecin ou de se rendre aux urgences ou à l'hôpital depuis la dernière fois qu'il a été contacté. On leur demandera dans quelle mesure ils tolèrent le médicament à l'étude.

Jour 180 : Visite à la clinique. Lors de cette visite, les signes vitaux, le test C-SSRS, l'historique intermédiaire, l'évaluation des événements indésirables, l'état vital et l'historique des exacerbations seront enregistrés. Un test de spirométrie sera également effectué lors de cette visite. Les questionnaires suivants seront distribués : EQ-5D, le questionnaire respiratoire St. George (SGRQ) et le score de dyspnée modifié du Conseil de la recherche médicale (MMRC).

Jour 194 : Visite téléphonique. Cet appel téléphonique couvre la période de sevrage pour les traitements de l'étude. Les données à collecter comprennent : l'historique intermédiaire, les évaluations des événements indésirables, l'état vital et l'historique des exacerbations. Au cours de ces visites téléphoniques, le médecin ou l'infirmière coordonnatrice de l'étude demandera comment le patient se sent et s'il a eu besoin de consulter le médecin ou d'aller aux urgences ou à l'hôpital depuis la dernière fois qu'il a été contacté.

Tous les patients recevront des soins standardisés et optimisés pour l'EABPCO. De l'albutérol nébulisé (2,5 mg dans 0,5 ml, dilué à 3 ml de NSS administré toutes les 4 à 6 heures) et du bromure d'ipratropium (0,5 mg dans 0,5 ml, dilué avec 2,5 ml de solution saline administrée toutes les 6 heures) seront administrés. Une cure de 14 jours de stéroïdes systémiques comprenant 125 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse toutes les 6 heures pendant jusqu'à 72 heures, suivi d'une fois par jour de prednisone orale 60 mg/jour pendant les jours 4 à 7, 40 mg de prednisone les jours 8 à 11 et 20 mg de prednisone les jours 12-14 seront fournis. Une cure d'antibiotiques de 7 jours sera sélectionnée en fonction des antécédents médicaux d'allergie du patient et des données de culture pertinentes, si elles sont disponibles. L'oxygène supplémentaire sera fourni par voie et par dose pour obtenir un maximum de confort et d'observance du patient afin de maintenir une SaO2 > 92 %. La ventilation à pression positive non invasive sera utilisée à la discrétion des médecins traitants.

Après administration orale, le roflumilast est rapidement absorbé avec un tmax d'environ 1 heure et une biodisponibilité de 80 %. Le roflumilast est métabolisé par les enzymes CYP3A4 et CYP1A2, le N-oxyde étant le principal métabolite principal. Le N-oxyde a une sélectivité pour l'isoenzyme PDE4 et explique principalement la bioactivité in vivo du roflumilast. Aucune interaction majeure n'a été signalée entre le roflumilast et d'autres médicaments contre la MPOC.

La présente proposition est une étude pilote visant à tester la faisabilité d'un futur projet à mener dans le cadre d'un essai multicentrique chez des patients hospitalisés. Déterminer l'effet thérapeutique du roflumilast en tant que traitement d'appoint pour réduire les réadmissions toutes causes confondues et la mortalité en tant que critère composite 180 jours après la randomisation au roflumilast ou au placebo correspondant ≤ 12 heures après l'hospitalisation pour exacerbation aiguë de la MPOC.

L'analyse principale de tous les résultats de l'étude sera effectuée sur la base de l'intention de traiter. Dans l'approche en intention de traiter, tous les sujets sont analysés dans le groupe auquel ils ont été randomisés, que le traitement assigné ait été respecté ou non et qu'il y ait eu ou non des violations d'éligibilité.

Des statistiques descriptives univariées seront calculées pour les paramètres de base dans l'ensemble et par groupe de traitement. Pour les résultats catégoriels, ceux-ci incluront le pourcentage de nombre de sujets dans chaque catégorie. Pour les variables continues, ceux-ci incluront la moyenne et l'écart type pour les variables avec des distributions approximativement normales et la médiane et les 25e et 75 % centiles pour les variables avec des distributions asymétriques.

Le critère de jugement principal est le temps écoulé entre la randomisation et un résultat composite de réhospitalisation toutes causes confondues et de mortalité toutes causes confondues, selon la première éventualité. L'analyse principale sera un test logarithmique et un diagramme de Kaplan-Meier associé, non ajusté pour toutes les covariables. La censure aura lieu à la première date de l'un des événements suivants, à moins que le sujet n'ait déjà vécu l'événement de résultat principal :

• Perdu de vue malgré des efforts intensifs
• Retrait du consentement du sujet ou du mandataire de soins de santé
• 180 jours après la randomisation. 3. Analyse des résultats secondaires. L'analyse primaire d'autres critères de jugement relatifs au délai avant l'événement sera effectuée à l'aide de tests de log-rank non ajustés associés à des tracés de Kaplan-Meier, similaires à l'analyse primaire du critère de jugement principal de l'étude. L'analyse secondaire de ces résultats utilisera la régression de Cox pour ajuster les facteurs de base du sujet (covariables) qui sont connus pour être associés au résultat.

Les analyses principales des changements dans les mesures continues telles que les changements absolus et en pourcentage des scores de spirométrie et de dyspnée, par exemple, seront analysées à l'aide d'une analyse de covariance où le changement de la ligne de base à une période de temps particulière est la variable dépendante.

Dans cette proposition pilote, l'effet du traitement du roflumilast par rapport au placebo pour prolonger le délai jusqu'à l'apparition d'un critère combiné de décès ou de réhospitalisation sera évalué en intention de traiter. De la même manière, l'effet du traitement du roflumilast par rapport au placebo sur tous les critères d'évaluation secondaires proposés pour être mesurés dans l'essai pivot de phase III sera également mesuré (délai jusqu'à la mort respiratoire ou la réhospitalisation respiratoire au cours des 180 jours post- randomisation ; taux de décès ou de réadmission à 30 jours après la sortie ; échec du traitement ; modification de l'état de santé, modification du VEMS et dyspnée au cours des 180 jours suivant la randomisation ; durée du séjour à l'hôpital pendant l'hospitalisation initiale ; tolérance au roflumilast vs placebo dans les EABPCO hospitalisées).

Comme il s'agit d'une étude pilote, l'intention est de voir s'il existe un signal qui justifierait un essai clinique plus vaste. Par conséquent, le niveau de signification a été fixé à 0,1 et la puissance a été fixée à 0,7. Au total, 100 patients participeront à cette étude de conception parallèle à deux traitements. La probabilité est de 70 % que l'étude détecte une différence de traitement à un niveau de signification bilatéral de 10,0 %, si le vrai rapport de risque est de 1,654. Ceci est basé sur l'hypothèse que la période d'accumulation sera de 36 mois et que la période de suivi sera de 6 mois et que le délai médian avant l'événement est de 8 mois. Le nombre total d'événements sera de 73.