Влияние рофлумиласта при госпитализированной хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) на смертность и повторную госпитализацию

Справочная информация: Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) поражает 24 миллиона жителей США и является 3-й ведущей причиной смерти в Соединенных Штатах. Ежегодно в США от ХОБЛ умирает 150 000 пациентов, или примерно один пациент каждые 4 минуты. Затраты на здравоохранение для пациентов с ХОБЛ в США составляют примерно 6,5 миллиардов долларов в год, но их косвенные затраты, вероятно, удваивают затраты на лечение, если принять во внимание потерю производительности и расходы на уход. Обострения ХОБЛ значительно усугубляют это бремя, поскольку они: (1) вызывают частые госпитализации и рецидивы или повторные госпитализации, (2) непосредственно способствуют смерти многих пациентов либо во время госпитализации, либо вскоре после нее, (3) вызывают у пациентов значительный стресс, длительную физический дискомфорт, инвалидность и резкое снижение качества жизни, (4) потребляют большую часть ресурсов, доступных для лечения этого хронического состояния, (5) часто прогрессируют до тяжелой стадии, требующей госпитализации до того, как будет начато какое-либо абортивное лечение, и (6) могут ускоряют прогрессирующую потерю функции легких, неуклонное снижение, которое является основной чертой самой ХОБЛ.

Госпитализированные обострения оказывают сильное влияние на выживаемость пациентов, их функции, симптомы и состояние здоровья, а также на затраты. Повторная госпитализация при ХОБЛ часта и связана с особенно негативными последствиями. Пациенты, выписанные из стационара после обострения ХОБЛ, имеют высокую смертность и часто повторно госпитализируются с повторными обострениями. Хотя ряд фармакологических и поведенческих вмешательств использовался для снижения частоты обострений ХОБЛ, неясно, эффективны ли эти же вмешательства в снижении частоты госпитализаций или повторных госпитализаций. За исключением использования неинвазивной вентиляции у пациентов с острой дыхательной недостаточностью во время госпитализации с ХОБЛ, за последние 3 десятилетия не было обнаружено никаких новых методов лечения.

А. Конкретные цели. В этом пилотном предложении мы проверим возможность применения рофлумиласта для снижения повторной госпитализации по всем причинам и смертности через 180 дней после госпитализации по поводу обострения ХОБЛ. Мы предлагаем провести это исследование у 100 пациентов в трех центрах, чтобы оценить переносимость и лечебный эффект рофлумиласта, чтобы провести соответствующее окончательное многоцентровое исследование фазы III.

B. Дизайн исследования и краткое изложение. Параллельное проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование рофлумиласта в дозе 500 мкг в день в сравнении с плацебо с участием примерно 100 госпитализированных пациентов с обострением ХОБЛ. Обе группы получат лечение, рекомендованное руководством GOLD.

Пациенты, госпитализированные с обострением ХОБЛ, будут иметь право на регистрацию через ≤ 12 часов после госпитализации. Демографические данные, анализы крови, качество жизни, связанное со здоровьем, сопутствующая патология (индекс Дейо-Чарльсона), спирометрия после бронходилататора, показатели жизненно важных функций, одышка, измеренная с помощью MMRC, SaO2 и количество вдыхаемого O2 для поддержания SaO2 > 90% в состоянии покоя, уровни фибриногена в сыворотке крови, HBA1c, биомаркеры и генетические данные будут получены после регистрации, а затем пациенты будут рандомизированы для получения стандартной помощи при обострении ХОБЛ плюс 500 мкг рофлумиласта в день в сравнении с плацебо. Пациенты будут начинать прием рофлумиласта или плацебо менее чем за 12 часов до госпитализации в течение 180 дней после включения в исследование. В день выписки (примерно на 3–4-й день после госпитализации на основании недавнего zileuton-исследования ХОБЛ CRN госпитализированной ХОБЛ) измерения будут повторяться, как указано (исходные измерения), с последующими телефонными оценками на 7-й, 30-й, 60-й день, 90, 120 и 194 дня после регистрации. Личный клинический визит будет проводиться через 14 и 180 дней после рандомизации.

Исследование начнется в течение 12 часов после поступления пациента и продлится 194 дня. Исходный уровень: произойдет в течение 12 часов после поступления пациента в больницу. У пациентов будет собрана история болезни, а также история курения. Пациентам также будет проведен физический осмотр, включая жизненные показатели. Также будет проведена спирометрия. Женщинам, которые потенциально могут забеременеть, сделают тест на беременность. Также будут собираться данные по шкале одышки, индексу Дейо-Чарльсона и классификации GOLD. Пациенты заполнят Колумбийскую шкалу оценки тяжести суицида, чтобы исключить пациентов с суицидальным поведением в анамнезе ≤ 2 лет или с суицидальными мыслями ≤ 6 месяцев до включения в исследование. Рандомизация: пациенты будут рандомизированы в одну из двух групп лечения. Рандомизация будет проводиться с использованием схемы рандомизированных блоков, стратифицированной по лечебному центру. Одна группа получит рофлумиласт 500 мкг (Daliresp®), а другая получит таблетку плацебо. Пациенты начнут одну из этих групп лечения в течение 12 часов после госпитализации в течение всего периода 180 дней после регистрации.

День выписки из больницы: будет проведен тест спирометрии и завершена оценка нежелательных явлений.

День 7: Телефонный визит. Собранные данные включают: промежуточный анамнез, нежелательные явления, жизненный статус и историю обострений. Во время этого телефонного визита врач-координатор исследования или медсестра спросит, как пациент себя чувствует и нуждался ли он в посещении врача или в отделении неотложной помощи или в больнице с момента последнего контакта с ним. Их спросят, насколько хорошо они переносят исследуемый препарат.

День 14: Посещение клиники. Во время этого визита будут зарегистрированы основные показатели жизнедеятельности, тест C-SSRS, промежуточный анамнез, оценка нежелательных явлений, жизненный статус и история обострений. Будут предоставлены следующие анкеты: EQ-5D, респираторная анкета Святого Георгия (SGRQ) и модифицированная оценка одышки Совета медицинских исследований (MMRC).

Дни 30, 60, 90 и 120: посещение по телефону. Данные, которые необходимо собрать, включают: промежуточный анамнез, оценки нежелательных явлений, жизненный статус и историю обострений. Во время каждого из этих телефонных посещений врач-исследователь или медсестра-координатор будут спрашивать, как пациент себя чувствует и нуждались ли они в посещении врача или в отделении неотложной помощи или в больнице с момента последнего контакта с ними. Их спросят, насколько хорошо они переносят исследуемый препарат.

День 180: Посещение клиники. Во время этого визита будут зарегистрированы основные показатели жизнедеятельности, тест C-SSRS, промежуточный анамнез, оценка нежелательных явлений, жизненный статус и история обострений. Во время визита также будет проведена спирометрия. Будут предоставлены следующие анкеты: EQ-5D, респираторная анкета Святого Георгия (SGRQ) и модифицированная оценка одышки Совета медицинских исследований (MMRC).

День 194: Телефонный визит. Этот телефонный звонок относится к периоду вымывания исследуемых препаратов. Данные, которые необходимо собрать, включают: промежуточный анамнез, оценки нежелательных явлений, жизненный статус и историю обострений. Во время этих телефонных посещений врач-координатор исследования или медсестра спросят, как пациент себя чувствует и нуждались ли они в посещении врача или в отделении неотложной помощи или в больнице с момента последнего контакта с ними.

Все пациенты будут получать стандартизированную, оптимизированную помощь при обострении ХОБЛ. Будут введены альбутерол через небулайзер (2,5 мг в 0,5 мл, разведенный до 3 мл NSS, вводимый каждые 4-6 часов) и бромид ипратропия (0,5 мг в 0,5 мл, разведенный 2,5 мл физиологического раствора, вводимый каждые 6 часов). 14-дневный курс системных стероидов, состоящий из метилпреднизолона 125 мг внутривенно каждые 6 часов в течение до 72 часов, с последующим пероральным приемом преднизолона 60 мг/день один раз в день в течение 4-7 дней, 40 мг преднизолона в дни 8-11 и 20 мг преднизона в дни. 12-14 будет обеспечено. 7-дневный курс антибиотиков будет выбран на основании истории аллергии пациента и соответствующих данных посева, если таковые имеются. Дополнительный кислород будет подаваться в зависимости от маршрута и дозы для достижения максимального комфорта пациента и соблюдения режима SaO2 > 92%. Неинвазивная вентиляция с положительным давлением будет использоваться по усмотрению лечащего врача.

После перорального приема рофлумиласт быстро всасывается с tmax около 1 часа и биодоступностью 80%. Рофлумиласт метаболизируется ферментами CYP3A4 и CYP1A2, при этом N-оксид является основным основным метаболитом. N-оксид обладает селективностью в отношении изофермента ФДЭ4 и в основном отвечает за биоактивность рофлумиласта in vivo. Серьезных взаимодействий между рофлумиластом и другими препаратами от ХОБЛ не зарегистрировано.

Настоящее предложение представляет собой экспериментальное исследование, предназначенное для проверки возможности будущего проекта, который будет проводиться в рамках многоцентрового исследования на госпитализированных пациентах. Определить лечебный эффект рофлумиласта в качестве дополнительной терапии для снижения всех причин повторной госпитализации и смертности в качестве комбинированной конечной точки через 180 дней после рандомизации для приема рофлумиласта или соответствующего плацебо через ≤ 12 часов после госпитализации по поводу обострения ХОБЛ.

Первичный анализ всех результатов исследования будет проводиться на основе намерения лечить. При подходе с намерением лечить все субъекты анализируются в группе, в которую они были рандомизированы, независимо от того, соблюдались ли назначенное лечение и были ли какие-либо нарушения приемлемости.

Одномерная описательная статистика будет рассчитываться для исходных параметров в целом и по группам лечения. Для категориальных результатов они будут включать числовой процент предметов в каждой категории. Для непрерывных переменных они будут включать среднее значение и стандартное отклонение для переменных с приблизительно нормальным распределением и медиану, а также 25-й и 75%-й процентили для переменных с асимметричным распределением.

Первичным результатом является время от рандомизации до комбинированного результата повторной госпитализации по всем причинам и смертности от всех причин, в зависимости от того, что наступит раньше. Первичный анализ будет представлять собой критерий логарифмического ранжирования и связанный с ним график Каплана-Мейера без поправки на какие-либо ковариаты. Цензурирование будет происходить в самую раннюю дату любого из следующих событий, если только субъект уже не испытал первичное исходное событие:

• Потерян для последующего наблюдения, несмотря на интенсивные усилия
• Субъект или доверенное лицо здравоохранения отзыв согласия
• 180 дней после рандомизации. 3. Анализ вторичных результатов. Первичный анализ других результатов времени до события будет выполняться с использованием нескорректированных логарифмических ранговых тестов, которые имеют связанные графики Каплана-Мейера, аналогично первичному анализу основного результата исследования. Вторичный анализ этих результатов будет использовать регрессию Кокса для корректировки исходных субъективных факторов (ковариат), которые, как известно, связаны с результатом.

Первичный анализ изменений непрерывных показателей, таких как абсолютные и процентные изменения показателей спирометрии и показателей одышки, например, будет анализироваться с использованием ковариационного анализа, где изменение от исходного уровня до определенного периода времени является зависимой переменной.

В этом экспериментальном предложении лечебный эффект рофлумиласта по сравнению с плацебо в отношении продления времени до события комбинированной конечной точки смерти или повторной госпитализации будет оцениваться с намерением лечить. Аналогичным образом будет измеряться лечебный эффект рофлумиласта по сравнению с плацебо для воздействия на все вторичные конечные точки, предложенные для измерения в опорном исследовании фазы III (время до респираторной смерти или респираторной повторной госпитализации в течение 180 дней после операции). рандомизация; уровень смертности или повторной госпитализации через 30 дней после выписки; неэффективность лечения; изменение состояния здоровья, изменение ОФВ1 и одышка в течение 180 дней после рандомизации; продолжительность пребывания в больнице во время индексной госпитализации; переносимость рофлумиласта. по сравнению с плацебо у госпитализированных пациентов с обострением ХОБЛ).

Поскольку это пилотное исследование, цель состоит в том, чтобы увидеть, есть ли сигнал, который оправдал бы более крупное клиническое испытание. Поэтому уровень значимости был установлен на 0,1, а мощность — на 0,7. Всего в этом исследовании с параллельным дизайном примут участие 100 пациентов. Вероятность того, что исследование обнаружит разницу в лечении при двустороннем 10,0-процентном уровне значимости, составляет 70 процентов, если истинное отношение рисков равно 1,654. Это основано на предположении, что период накопления составит 36 месяцев, период последующего наблюдения — 6 месяцев, а среднее время до события — 8 месяцев. Всего будет 73 мероприятия.