입원한 만성폐쇄성폐질환(COPD)에서 Roflumilast가 사망 및 재입원에 미치는 영향

배경:만성 폐쇄성 폐질환(COPD)은 2,400만 명의 미국 거주자를 괴롭히고 있으며 미국에서 세 번째로 큰 사망 원인입니다. 매년 미국에서 150,000명의 환자가 COPD로 사망하거나 4분마다 약 1명의 환자가 사망합니다. 미국에서 COPD 환자의 건강 관리 비용은 연간 약 65억 달러이지만 간접적인 비용은 생산성 손실과 간병인 비용을 고려할 때 치료 비용의 두 배일 것입니다. COPD 악화는 (1) 빈번한 병원 입원 및 재발 또는 재입원을 유발하고, (2) 입원 중 또는 직후에 많은 환자의 사망에 직접적으로 기여하고, (3) 환자에게 상당한 스트레스를 유발하고, 장기간 신체적 불편함, 장애 및 극적으로 삶의 질 저하, (4) 이 만성 질환을 관리하는 데 사용할 수 있는 자원의 대부분을 소모하고, (5) 낙태 치료가 시작되기 전에 입원을 보증하는 심각한 단계로 자주 진행되며, (6) COPD 자체의 주요 특징인 꾸준한 감소인 폐 기능의 점진적인 손실을 촉진합니다.

입원 악화는 환자의 생존, 기능, 증상, 건강 상태 및 비용에 중대한 영향을 미칩니다. COPD의 재입원은 빈번하며 특히 부정적인 영향과 관련이 있습니다. COPD 악화 후 퇴원한 환자는 사망률이 높으며 재발성 악화로 재입원하는 경우가 많습니다. COPD의 악화를 줄이기 위해 많은 약리학적 및 행동적 개입이 사용되었지만 이러한 동일한 개입이 병원 입원률 또는 재입원률을 줄이는 데 성공했는지는 확실하지 않습니다. COPD 입원 중 급성 호흡 부전이 있는 환자에서 비침습적 환기를 사용하는 것을 제외하고는 지난 30년 동안 새로운 치료법이 발견되지 않았습니다.

A. 특정 목표: 이 파일럿 제안에서 우리는 급성 COPD 악화로 입원 후 180일 동안 모든 원인의 재입원 및 사망률을 감소시키는 roflumilast의 타당성을 테스트할 것입니다. 우리는 적절한 최종 3상 다기관 시험을 강화하기 위해 roflumilast의 내성 및 치료 효과를 평가하기 위해 3개 센터에서 100명의 환자를 대상으로 이 연구를 수행할 것을 제안합니다.

B. 연구 설계 및 시놉시스: 약 100명의 입원 AECOPD 환자에서 매일 로플루미라스트 500ug 대 위약의 병렬 그룹, 전향적, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험. 두 그룹 모두 GOLD 가이드라인 권장 치료를 받게 됩니다.

AECOPD로 입원한 환자는 입원 후 ≤ 12시간에 등록할 수 있습니다. 인구통계, 혈액 검사, 건강 관련 삶의 질, 동반이환(Deyo-Charlson 지수), 기관지확장제 폐활량계, 활력 징후, MMRC로 측정한 호흡곤란, SaO2 및 휴식 시 SaO2> 90%를 유지하기 위한 흡기 O2의 양, 혈청 피브리노겐 수치, 등록 후 HBA1c, 바이오마커 및 유전학을 얻은 다음 환자를 표준 AECOPD 치료와 매일 로플루미라스트 500ug 대 위약으로 무작위 배정합니다. 환자는 등록 후 총 180일 동안 12시간 미만의 입원 기간에 로플루밀라스트 또는 위약을 시작합니다. 퇴원일(입원한 AECOPD의 최근 COPD CRN zileuton 연구에 기초한 입원 후 약 3-4일) 측정은 표시된 대로(기준선 측정) 반복되며 7, 30, 60일에 후속 전화 평가가 이루어집니다. 등록 후 90, 120 및 194일. 직접 임상 방문은 무작위화 후 14일 및 180일에 수행됩니다.

연구는 환자가 입원한 후 12시간 이내에 시작되어 194일 동안 지속됩니다. 기준선: 환자가 병원에 ​​입원한 후 12시간 이내에 발생합니다. 환자는 의료 기록과 흡연 기록을 가지고 있습니다. 환자는 또한 활력 징후를 포함한 신체 검사를 받게 됩니다. 폐활량 측정 테스트도 수행됩니다. 임신 가능성이 있는 여성은 임신 테스트를 받게 됩니다. 데이터는 또한 호흡곤란 척도, Deyo-Charlson 지수 및 GOLD 분류와 관련하여 수집됩니다. 환자는 등록 전 ≤ 2년 또는 자살 생각이 ≤ 6개월인 환자를 제외하기 위해 Columbia Suicide Severity Rating Scale을 완료합니다. 무작위화: 환자는 두 치료 그룹 중 하나로 무작위 배정됩니다. 무작위화는 치료 센터별로 계층화된 무작위 블록 디자인을 사용하여 수행됩니다. 한 그룹은 roflumilast 500mcg(Daliresp®)를 투여받고 다른 그룹은 위약 정제를 투여받습니다. 환자는 등록 후 총 180일 동안 입원 후 12시간 이내에 이러한 치료 부문 중 하나를 시작하게 됩니다.

퇴원일: 폐활량계 검사를 실시하고 부작용 평가를 완료합니다.

7일: 전화 방문. 수집된 데이터에는 중간 이력, 부작용, 활력 상태 및 악화 이력이 포함됩니다. 이 전화 방문 중에 연구 의사 또는 간호사 코디네이터는 환자의 기분이 어떤지, 마지막으로 연락한 이후 의사를 방문하거나 응급실이나 병원에 가야 했는지 물어볼 것입니다. 그들은 연구 약물을 얼마나 잘 견디고 있는지 질문을 받을 것입니다.

14일: 클리닉 방문. 이 방문에서 바이탈 사인, C-SSRS 테스트, 중간 병력, 부작용 평가, 바이탈 상태 및 악화 병력이 기록될 것입니다. 다음 설문지가 제공됩니다: EQ-5D, St. George's Respiratory Questionnaire(SGRQ) 및 Modified Medical Research Council 호흡곤란 점수(MMRC).

30, 60, 90 및 120일: 전화 방문. 수집할 데이터에는 중간 이력, 부작용 평가, 활력 상태 및 악화 이력이 포함됩니다. 이러한 각 전화 방문 중에 연구 의사 또는 간호사 코디네이터는 환자의 기분이 어떤지, 마지막으로 연락한 이후 의사를 방문하거나 응급실 또는 병원에 가야 했는지 물어볼 것입니다. 그들은 연구 약물을 얼마나 잘 견디고 있는지 질문을 받을 것입니다.

180일차: 클리닉 방문. 이 방문에서 바이탈 사인, C-SSRS 테스트, 중간 병력, 부작용 평가, 바이탈 상태 및 악화 병력이 기록될 것입니다. 이 방문 동안 폐활량 측정 테스트도 수행됩니다. 다음 설문지가 제공됩니다: EQ-5D, St. George's Respiratory Questionnaire(SGRQ) 및 Modified Medical Research Council 호흡곤란 점수(MMRC).

194일: 전화 방문. 이 전화 통화는 연구 치료의 휴약 기간을 다룹니다. 수집할 데이터에는 중간 이력, 부작용 평가, 활력 상태 및 악화 이력이 포함됩니다. 이 전화 방문 중에 연구 의사 또는 간호사 코디네이터는 환자의 기분이 어떤지, 그리고 마지막으로 연락한 이후 의사를 방문하거나 응급실이나 병원에 가야 했는지 물어볼 것입니다.

모든 환자는 AECOPD에 대해 표준화되고 최적화된 치료를 받게 됩니다. 분무형 알부테롤(0.5ml에 2.5mg, NSS 3ml로 희석하여 4-6시간마다 투여) 및 이프라트로피움 브로마이드(0.5ml에 0.5mg, 식염수 2.5ml로 희석하여 6시간마다 투여)를 투여합니다. 최대 72시간 동안 매 6시간마다 125mg의 정맥 내 메틸프레드니솔론으로 구성된 전신 스테로이드의 14일 과정, 이후 4-7일 동안 매일 1회 경구 프레드니손 60mg/일, 8-11일 동안 40mg 프레드니손 및 20mg 프레드니손으로 구성됨 12-14 제공됩니다. 7일 코스의 항생제는 환자의 의료 알레르기 병력 및 가능한 경우 관련 배양 데이터를 기반으로 선택됩니다. SaO2 > 92%를 유지하기 위해 최대의 환자 편안함과 순응도를 달성하기 위해 경로와 용량에 따라 보충 산소가 제공됩니다. 비침습적 양압 환기는 치료 의사의 재량에 따라 활용됩니다.

경구 투여 후, 로플루미라스트는 약 1시간의 tmax와 80%의 생체이용률로 빠르게 흡수됩니다. Roflumilast는 주요 주요 대사산물인 N-산화물과 함께 CYP3A4 및 CYP1A2 효소에 의해 대사됩니다. N-옥사이드는 PDE4 동종효소에 대한 선택성을 가지며 주로 로플루미라스트의 생체 내 생물활성을 설명합니다. 로플루미라스트와 다른 COPD 약물 간에는 주요 상호작용이 보고되지 않았습니다.

현재 제안은 입원 환자의 다기관 임상시험에서 수행될 향후 프로젝트의 타당성을 테스트하기 위해 고안된 파일럿 연구입니다. 급성 COPD 악화로 입원 후 12시간 이내 로플루미라스트 또는 매칭 위약에 무작위 배정한 후 180일에 복합 종점으로서 모든 원인의 재입원 및 사망률을 감소시키기 위한 추가 요법으로서 로플루미라스트의 치료 효과를 결정합니다.

모든 연구 결과에 대한 1차 분석은 치료 의도에 따라 수행됩니다. 치료 의향 접근법에서는 할당된 치료가 준수되었는지 여부와 적격성 위반 여부에 관계없이 모든 피험자가 무작위 배정된 그룹에서 분석됩니다.

단변량 기술 통계는 기준선 매개변수 전체 및 치료 그룹별로 계산됩니다. 범주별 결과의 경우 여기에는 각 범주의 과목 수 백분율이 포함됩니다. 연속형 변수의 경우 대략적으로 정규 분포를 갖는 변수의 평균 및 표준 편차와 편향된 분포를 갖는 변수의 중앙값 및 25번째 및 75% 백분위수가 포함됩니다.

1차 결과는 무작위 배정에서 모든 원인 재입원 및 모든 원인 사망률 중 먼저 도래하는 복합 결과까지의 시간입니다. 기본 분석은 모든 공변량에 대해 조정되지 않은 로그 순위 테스트 및 관련 Kaplan-Meier 플롯입니다. 검열은 대상이 이미 주요 결과 이벤트를 경험하지 않는 한 다음 발생 중 가장 빠른 날짜에 발생합니다.

• 집중적인 노력에도 불구하고 후속 조치에 실패
• 피험자 또는 의료 대리인의 동의 철회
• 무작위 배정 후 180일. 3. 2차 결과 분석. 이벤트까지의 다른 시간 결과의 1차 분석은 1차 연구 결과의 1차 분석과 유사한 Kaplan-Meier 플롯과 관련된 조정되지 않은 로그 순위 테스트를 사용하여 수행됩니다. 이러한 결과의 2차 분석은 Cox 회귀를 사용하여 결과와 관련된 것으로 알려진 기본 주제 요인(공변량)을 조정합니다.

예를 들어, 폐활량계 및 호흡곤란 점수의 절대 및 백분율 변화와 같은 연속 측정의 변화에 ​​대한 1차 분석은 기준선에서 특정 기간까지의 변화가 종속 변수인 공분산 분석을 사용하여 분석됩니다.

이 파일럿 제안에서 사망 또는 재입원이라는 복합 종점의 사건까지의 시간을 연장하기 위한 로플루밀라스트 대 위약의 치료 효과는 치료 의도 방식으로 평가될 것입니다. 유사한 방식으로, 중추적인 3상 시험에서 측정되도록 제안된 모든 2차 종점에 영향을 미치는 로플루밀라스트 대 위약의 치료 효과도 측정될 것이다(호흡기 사망 또는 호흡기 재입원까지의 시간은 180일 후 무작위 배정 퇴원 후 30일 시점의 사망 또는 재입원률 치료 실패 무작위 배정 후 180일 동안의 건강 상태 변화, FEV1 변화 및 호흡곤란 지수 입원 기간 동안의 입원 기간 및 로플루미라스트의 내약성 입원한 AECOPD에서 위약 대 위약).

이것은 시범 연구이기 때문에 더 큰 규모의 임상 시험을 정당화할 신호가 있는지 확인하는 것이 목적입니다. 따라서 유의 수준은 0.1로, 검정력은 0.7로 설정했습니다. 총 100명의 환자가 이 2가지 치료 병렬 설계 연구에 참여할 것입니다. 실제 위험 비율이 1.654인 경우 연구가 양면 10.0% 유의 수준에서 치료 차이를 감지할 확률은 70%입니다. 이는 발생 기간이 36개월이고 후속 조치 기간이 6개월이며 사건 발생까지의 중간 시간이 8개월이라는 가정에 근거합니다. 총 이벤트 수는 73개입니다.