罗氟司特对住院慢性阻塞性肺疾病（COPD）死亡率和再住院率的影响

背景：慢性阻塞性肺病 (COPD) 折磨着 2400 万美国居民，是美国第三大死因。 在美国，每年有 150,000 名患者死于 COPD，即每 4 分钟约有一名患者死亡。 美国 COPD 患者的医疗保健费用约为每年 65 亿美元，但如果考虑到生产力损失和看护费用，其间接费用可能是护理费用的两倍。 COPD 恶化大大增加了这种负担，因为它们：(1) 导致频繁入院和复发或再入院，(2) 直接导致许多患者在住院期间或之后不久死亡，(3) 给患者带来显着压力，延长身体不适、残疾和生活质量显着下降，(4) 消耗大部分可用于管理这种慢性病的资源，(5) 在开始任何流产治疗之前经常发展到需要住院治疗的严重阶段，以及 (6) 可能加速肺功能的逐渐丧失，这种持续下降是 COPD 本身的一个主要特征。

住院恶化会对患者的生存、功能、症状和健康状况以及成本产生深远影响。 慢性阻塞性肺病的再住院很常见，并且会带来特别负面的影响。 COPD 恶化后出院的患者死亡率很高，并且经常因反复恶化而再次入院。 尽管许多药物和行为干预已被用于减少 COPD 的恶化，但尚不清楚这些相同的干预是否能成功降低住院率或再入院率。 除了在 COPD 住院期间出现急性呼吸衰竭的患者使用无创通气外，在过去 3 年中没有发现新的治疗方法。

A. 具体目标：在本试点提案中，我们将测试罗氟司特降低因慢性阻塞性肺病急性加重住院 180 天后全因再入院率和死亡率的可行性。 我们建议在三个中心对 100 名患者进行这项研究，以评估罗氟司特的耐受性和治疗效果，以便为适当的确定性 III 期多中心试验提供动力。

B. 研究设计和概要：在大约 100 名住院的 AECOPD 患者中进行的平行组、前瞻性、随机化、双盲、安慰剂对照试验，比较每天 500 微克罗氟司特与安慰剂。 两组都将接受 GOLD 指南推荐的护理。

因 AECOPD 住院的患者将有资格在入院后 12 小时内入组。 人口统计学、血液检查、与健康相关的生活质量、合并症（Deyo-Charlson 指数）、支气管扩张剂后肺活量测定、生命体征、通过 MMRC 测量的呼吸困难、SaO2 和吸入 O2 量以在静息时维持 SaO2 > 90%、血清纤维蛋白原水平、 HBA1c、生物标志物和遗传学将在入组后获得，然后患者将被随机分配到标准 AECOPD 护理加罗氟司特 500 ug 每日与安慰剂组。 患者将在入组后总计 180 天的住院时间< 12 小时内开始服用罗氟司特或安慰剂。 在出院当天（根据最近对住院 AECOPD 进行的 COPD CRN 齐留通研究，大约入院后第 3-4 天），将按指示重复测量（基线测量），并在第 7、30、60 天进行后续电话评估，注册后 90、120 和 194 天。 将在随机分组后第 14 天和第 180 天进行面对面的临床访问。

研究将在患者入院后 12 小时内开始，持续 194 天。 基线：将在患者入院后 12 小时内发生。 患者将有病史和吸烟史。 患者还将接受身体检查，包括生命体征。 还将进行肺活量测定。 有可能怀孕的妇女将接受妊娠试验。 还将收集有关呼吸困难量表、Deyo-Charlson 指数和 GOLD 分类的数据。 患者将完成哥伦比亚自杀严重程度评定量表，以排除在入组前有 ≤ 2 年自杀行为史或 ≤ 6 个月自杀意念的患者 随机化：患者将被随机分配到两个治疗组之一。 将使用按治疗中心分层的随机区组设计进行随机化。 一组将接受 roflumilast 500 mcg (Daliresp®)，另一组将接受安慰剂片剂。 患者将在入院后 12 小时内开始这些治疗组之一，总计 180 天。

出院日：将进行肺活量测定并完成不良事件评估。

第 7 天：电话访问。 收集的数据包括：中期病史、不良事件、生命状态和恶化史。 在此电话访问期间，研究医生或护士协调员将询问患者感觉如何，以及自上次联系以来他们是否需要去看医生或去急诊室或医院。 他们将被问到他们对研究药物的耐受性如何。

第 14 天：门诊就诊。 在这次访问中，将记录生命体征、C-SSRS 测试、中期病史、不良事件评估、生命状态和恶化病史。 将提供以下问卷：EQ-5D、圣乔治呼吸问卷 (SGRQ) 和改良医学研究委员会呼吸困难评分 (MMRC)。

第 30、60、90 和 120 天：电话访问。 要收集的数据包括：中期病史、不良事件评估、生命状态和恶化史。 在每次电话就诊期间，研究医生或护士协调员都会询问患者感觉如何，以及自上次联系以来他们是否需要去看医生或去急诊室或医院。 他们将被问到他们对研究药物的耐受性如何。

第 180 天：门诊就诊。 在这次访问中，将记录生命体征、C-SSRS 测试、中期病史、不良事件评估、生命状态和恶化病史。 此次访问期间还将进行肺活量测定。 将提供以下问卷：EQ-5D、圣乔治呼吸问卷 (SGRQ) 和改良医学研究委员会呼吸困难评分 (MMRC)。

第 194 天：电话访问。 该电话涵盖了研究治疗的洗脱期。 要收集的数据包括：中期病史、不良事件评估、生命状态和恶化史。 在此电话访问期间，研究医生或护士协调员将询问患者感觉如何，以及自上次联系他们后是否需要去看医生或去急诊室或医院。

所有患者都将接受标准化、优化的 AECOPD 护理。 将给予雾化沙丁胺醇（0.5 毫升中 2.5 毫克，每 4-6 小时稀释至 3 毫升 NSS）和异丙托溴铵（0.5 毫升中 0.5 毫克，每 6 小时用 2.5 毫升盐水稀释）。 为期 14 天的全身性类固醇疗程，包括静脉注射甲基泼尼松龙 125 毫克，每 6 小时一次，最多 72 小时，然后每天一次口服泼尼松 60 毫克/天，持续第 4-7 天、40 毫克泼尼松，第 8-11 天和 20 毫克泼尼松天将提供 12-14。 将根据患者的医疗过敏史和相关培养数据（如果有）选择一个为期 7 天的抗生素疗程。 将通过途径和剂量提供补充氧气，以实现最大的患者舒适度和依从性，以维持 SaO2 > 92%。 治疗医师将酌情使用无创正压通气。

口服给药后，罗氟司特被迅速吸收，达峰时间约为 1 小时，生物利用度为 80%。 罗氟司特被 CYP3A4 和 CYP1A2 酶代谢，N-氧化物是主要的主要代谢物。 N-氧化物对 PDE4 同工酶具有选择性，并且主要解释了罗氟司特的体内生物活性。 罗氟司特与其他 COPD 药物之间没有重大相互作用的报道。

目前的提案是一项试点研究，旨在测试未来项目在住院患者中进行多中心试验的可行性。 确定罗氟司特作为附加疗法的治疗效果，以降低全因再入院率和死亡率作为复合终点，随机分配至罗氟司特或匹配安慰剂后 180 天，住院后 ≤ 12 小时，COPD 急性加重。

所有研究结果的主要分析将在意向治疗的基础上进行。 在意向性治疗方法中，所有受试者都在他们被随机分配到的组中进行分析，无论是否遵守分配的治疗，也无论是否存在任何资格违规。

将针对总体基线参数和按治疗组计算单变量描述性统计。 对于分类结果，这些将包括每个类别中受试者的百分比。 对于连续变量，这些将包括具有近似正态分布的变量的均值和标准差以及具有偏态分布的变量的中位数和 25% 和 75% 百分位数。

主要结果是从随机化到全因再住院和全因死亡率的综合结果的时间，以先到者为准。 主要分析将是对数排序检验和相关的 Kaplan-Meier 图，未针对任何协变量进行调整。 除非受试者已经经历过主要结果事件，否则审查将在以下任何事件发生的最早日期发生：

• 尽管付出了巨大的努力，但仍未能跟进
• 受试者或医疗代理人撤回同意
• 随机分组后 180 天。 3. 次要结果分析。 其他事件发生时间结果的主要分析将使用具有相关 Kaplan-Meier 图的未调整对数秩检验进行，类似于主要研究结果的主要分析。 这些结果的二次分析将使用 Cox 回归来调整已知与结果相关的基线主题因素（协变量）。

例如，对连续测量变化的主要分析，例如肺量计和呼吸困难评分的绝对变化和百分比变化，将使用协方差分析进行分析，其中从基线到特定时间段的变化是因变量。

在此试点提案中，将以意向性治疗的方式评估罗氟司特与安慰剂在延长死亡或再住院联合终点事件时间方面的治疗效果。 以类似的方式，还将测量罗氟司特与安慰剂对影响所有建议在关键 III 期试验中测量的次要终点的治疗效果（在 180 天内呼吸死亡或呼吸再住院的时间）随机化；出院后 30 天的死亡率或再入院率；治疗失败；健康状况的变化、FEV1 的变化和随机化后 180 天内的呼吸困难；指数住院期间的住院时间；以及罗氟司特的耐受性与住院 AECOPD 中的安慰剂相比）。

因为这是一项试点研究，目的是查看是否有信号证明需要进行更大规模的临床试验。 因此，显着性水平设置为 0.1，功效设置为 0.7。 共有 100 名患者将进入这两种治疗的平行设计研究。 如果真实风险比为 1.654，则研究将在两侧 10.0% 的显着性水平上检测到治疗差异的概率为 70%。 这是基于以下假设：应计期为 36 个月，随访期为 6 个月，事件发生的中位时间为 8 个月。 活动总数为 73 场。