Navitoclaxin lisäyksen testaaminen dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmään ihmisillä, joilla on BRAF-mutanttimelanooma

Sisällyttämiskriteerit:

• VAIN VAIHE I: Aiempi hoito on sallittua; tutkimuksen faasin I osaan otetut potilaat ovat saattaneet saada mitä tahansa aikaisempaa hoitolinjaa, mukaan lukien hoito BRAF- ja/tai MEK-estäjillä; aiempaa navitoklaxin käyttöä ei sallita, ellei potilas saanut < 7 päivää navitoklaxin johdatusta tässä tai muussa tutkimuksessa ja hänen oli lopetettava muista syistä kuin toksisuudesta tai taudin etenemisestä.

• Potilailla on oltava histologisesti varmistettu BRAF-mutantti (V600E/K) melanooma (molekulaarisesti vahvistettu käyttämällä validoitua, kaupallisesti saatavilla olevaa määritystä, joka on suoritettu Clinical Laboratory Improvement Actin [CLIA]:n hyväksymässä laboratoriossa), joka on metastaattinen tai ei ole leikattavissa ja jota ei voida hoitaa normaalisti. ei ole olemassa tai eivät ole enää tehokkaita

  • Jos testissä CLIA-sertifioidussa laboratoriossa käytettiin ei-Food and Drug Administrationin (FDA) hyväksymää menetelmää, tiedot määrityksestä on annettava. (FDA:n hyväksymät testit BRAF V600 -mutaatioille melanoomassa ovat: THxID BRAF Detection Kit ja Cobas 4800 BRAF V600 -mutaatiotesti)
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmukohtaisten leesioiden osalta ja lyhyt akseli solmuvaurioiden osalta) >= 20 mm tavanomaisilla tekniikoilla tai >= 10 mm spiraalitietokonetomografialla (CT), magneettikuvauksella (MRI) tai jarrusatulalla kliinisen tutkimuksen mukaan
• Aikaisempi hoito on sallittua; tutkimuksen vaiheen II osaan otetut potilaat ovat saattaneet saada aikaisempaa immunoterapiaa (mukaan lukien suuriannoksinen IL-2, ipilimumabi, nivolumabi ja muut anti-PD1/PDL1-vasta-aineet) tai kemoterapiaa; aiempaa navitoklaksi-, BRAF-inhibiittori- ja/tai MEK-inhibiittorihoitoa ei kuitenkaan sallita
• Ikä >= 18 vuotta. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja navitoklaksin käytöstä yhdessä dabrafenibin ja trametinibin kanssa alle 18-vuotiailla potilailla annostuksista tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, mutta he ovat kelvollisia tuleviin pediatrisiin tutkimuksiin.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​= < 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Odotettavissa oleva elinikä yli 3 kuukautta
• Leukosyytit >= 3000/mcl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1 x 10^9/l
• Hemoglobiini >= 9 g/dl (potilaat voidaan siirtää tälle tasolle)
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin laitoksen yläraja TAI > 1,5 x normaalin laitoksen yläraja sallittu, jos suora bilirubiini on normaalialueella
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi [SGOT])/alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x normaalin laitoksen yläraja
• Protrombiiniaika (PT) / kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) < 1,3 x normaalin yläraja (ULN)
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 mg/dl TAI kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min/1,73 m^2
• Vasemman kammion ejektiofraktio >= laitoksen normaalin alaraja (LLN) kaikukardiogrammissa (ECHO)
• Potilaiden korjatun QT-ajan (QTc) on oltava alle 480 ms
• Navitoklaksin, dabrafenibin ja trametinibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta; tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten, joiden kumppani on hedelmällisessä iässä oleva puoliso, on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä (esteehkäisymenetelmä tai raittius; hormonaalista ehkäisyä ei sallita lääkkeiden välisten yhteisvaikutusten vuoksi, jotka voivat tehdä hormonaalisista ehkäisyistä tehottomia ) ennen tutkimukseen tuloa, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava asiasta välittömästi hoitavalle lääkärille; eläinkokeiden perusteella tiedetään myös, että dabrafenibi voi vahingoittaa siittiöitä muodostavaa kudosta; tämä voi aiheuttaa siittiöiden epänormaalin muodon ja koon ja voi johtaa hedelmättömyyteen, joka voi olla peruuttamatonta; dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmän turvallisuutta ja tehoa lapsipotilailla ei ole tutkittu; dabrafenibi- tai trametinibi-dabrafenibi-yhdistelmää ei tule antaa lapsipotilaille kliinisten tutkimusten ulkopuolella
• Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavan lääkkeen, eikä hänellä saa olla kliinisesti merkittäviä ruoansulatuskanavan poikkeavuuksia, jotka voivat muuttaa imeytymistä, kuten imeytymishäiriö tai suuri mahalaukun tai suoliston resektio
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja; jos potilaalla on päätöksentekokyky, laillisesti valtuutettu edustaja, potilaat voivat osallistua

Poissulkemiskriteerit:

• VAIN VAIHEEN I KOTIOT: Potilaat eivät saa olla aiemmin saaneet navitoklaxia, ellei potilas saanut < 7 päivää navitoklaksia tässä tai toisessa tutkimuksessa ja hänen oli lopetettava muista syistä kuin toksisuudesta tai taudin etenemisestä.
• Potilaat, jotka ovat saaneet immunoterapiaa, kemoterapiaa tai sädehoitoa 14 päivän aikana ennen ensimmäistä navitoklax-annosta tai aiempaa systeemistä syövän vastaista hoitoa (kemoterapia viivästyneen toksisuuden kanssa, laaja sädehoito, immunoterapia, biologinen hoito tai rokotehoito) viimeisen 3:n aikana viikkoa ennen ensimmäistä dabrafenibin ja/tai trametinibin annosta; kemoterapia-ohjelmat ilman viivästynyttä toksisuutta viimeisen kahden viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta; biologisia lääkkeitä ei sallita 30 päivää ennen navitoklaxin antamista tai sen aikana
• Aikaisempi navitoklaksi, BRAF-inhibiittori ja MEK-inhibiittori on kielletty; (vaiheen I poikkeukset on kuvattu yllä)
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita, ovat saaneet muita tutkimuslääkkeitä 28 päivän sisällä (tai viiden puoliintumisajan, sen mukaan kumpi on lyhyempi; vähintään 14 päivää viimeisestä annoksesta) ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja tutkimuksen aikana
• Potilaat, joilla on hoidettu leptomeningeaalinen tai aivometastaasi, eivät ole kelvollisia, ellei ole osoitettu stabiilisuutta (kuvannuksella dokumentoituna) >= 3 kuukauden ajan aiemmasta leptomeningeaalisen tai aivometastaasin hoidosta. Hoito voi sisältää leikkausta, sädehoitoa tai systeemistä hoitoa. Potilaat, joilla on hoitamaton leptomeningeaalinen tai aivometastaasi tai jotka tarvitsevat kortikosteroideja, eivät ole kelvollisia. Potilaat, joilla on vakaa kortikosteroidiannos > 1 kuukausi tai jotka eivät ole saaneet kortikosteroideja vähintään 2 viikkoa, voidaan ottaa mukaan Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) -lääkärin monitorin hyväksynnällä. Potilaiden on myös oltava poissa entsyymejä indusoivista kouristuslääkkeistä yli 4 viikon ajan
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin navitoklaksin, dabrafenibin tai trametinibin, tai apuaineista tai dimetyylisulfoksidista (DMSO)
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen vakava infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, hallitsematon diabetes tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska navitoklaxilla, dabrafenibillä ja trametinibillä voi olla teratogeenisia tai keskenmenoja aiheuttavia vaikutuksia; koska äidin tutkimuslääkkeillä hoidosta ei tiedetä, mutta potentiaalinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan tutkimuslääkkeillä
• Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa ja joiden ennustetaan olevan vuorovaikutuksessa minkä tahansa tutkimuslääkkeen kanssa, eivät kelpaa mahdollisten farmakokineettisten yhteisvaikutusten vuoksi tutkimuslääkkeiden kanssa. asianmukaiset tutkimukset suoritetaan potilailla, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, kun se on aiheellista; HIV-testiä ei tarvitse tehdä seulonnassa; potilaat, jotka ovat HIV-positiivisia ja joilla on havaitsemattomia viruskuormia, jotka eivät saa vuorovaikutteista antiretroviraalista hoitoa ja joiden CD4-määrä on yli 300/mm^3, voivat olla kelvollisia päätutkijan kanssa keskusteltuaan
• Toisen pahanlaatuisen kasvaimen historia; poikkeus: potilaat, jotka ovat olleet taudista kolme vuotta (tutkitusta kasvaintyypistä tai kliinisestä ympäristöstä riippuen voidaan käyttää 3 tai 5 vuotta; esim. pitkälle edenneissä melanooma- ja haimatutkimuksissa 3 vuotta on sopivampi sairauden aggressiivisuuden vuoksi, kun taas 5 vuotta voi olla sopivampi eturauhas- tai munasarjasyöpään tai adjuvanttihoitoon, kun odotettavissa oleva elinikä on pidempi), tai potilaat, joilla on anamneesissa kokonaan leikattu ei-melanooma-ihosyöpä ja/tai potilaat, joilla on indolentteja sekundaarisia pahanlaatuisia kasvaimia, ovat kelvollisia; ota yhteys CTEP-lääkäriin, jos olet epävarma, täyttävätkö toiset pahanlaatuiset kasvaimet edellä määritellyt vaatimukset; poikkeus: potilaat, joilla on ollut RAS-mutaatiopositiivisia kasvaimia, eivät ole kelvollisia riippumatta nykyisen tutkimuksen aikavälistä; tulevaa RAS-testausta ei vaadita; Jos aikaisemman RAS-testauksen tulokset ovat kuitenkin tiedossa, niitä tulee käyttää kelpoisuuden arvioinnissa
• Aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus

• Verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai sentraalisen seroosin retinopatian (CSR) historia tai nykyinen näyttö/riski:

  • Aiempi RVO tai CSR tai altistavat tekijät RVO:lle tai CSR:lle (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän hypertensio, hallitsematon systeeminen sairaus, kuten verenpainetauti, diabetes mellitus tai hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatiooireyhtymät)
  • Silmätutkimuksella arvioitu näkyvä verkkokalvon patologia, jota pidetään RVO:n tai CSR:n riskitekijänä, kuten todisteita uudesta optisen levyn kuppautumisesta, todisteita uusista näkökenttävioista ja silmänpaine > 21 mmHg

• Aiempi tai näyttö sydän- ja verisuoniriskistä, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • QT-aika, joka on korjattu sykkeen mukaan Bazettin kaavalla QTcB >= 480 ms seulontasähkökardiografiassa (EKG)
  • Aiemmat tai todisteet nykyisistä kliinisesti merkittävistä hallitsemattomista rytmihäiriöistä (poikkeus: potilaat, joilla on hallinnassa oleva eteisvärinä yli 30 päivää ennen satunnaistamista, ovat kelvollisia)
  • Aiemmat akuutit sepelvaltimooireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti ja epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista
  • Nykyisen >= luokan II kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan historia tai todisteet New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallisen luokittelujärjestelmän määrittelemänä
  • Hoitoresistentti hypertensio määritellään systoliseksi > 140 mmHg ja/tai diastoliseksi > 90 mmHg verenpaineeksi, jota ei voida hallita verenpainetta alentavalla hoidolla
  • Epänormaali sydämen läppämorfologia (>= aste 2), joka on dokumentoitu kaikukardiografialla (tutkimukseen voidaan ottaa koehenkilöt, joilla on asteen 1 poikkeavuuksia [eli lievä regurgitaatio/stenoosi]); koehenkilöitä, joilla on kohtalainen läppäpaksennus, ei pitäisi ottaa mukaan tutkimukseen
• Tiedossa oleva hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio (potilaat, joilla on krooninen tai selvitetty HBV- ja HCV-infektio, ovat kelvollisia); seulonnassa ei tarvitse tehdä HBV- ja HCV-testejä
• Potilaalla on perussairaus, joka altistaa verenvuodolle tai hänellä on tällä hetkellä kliinisesti merkittävän verenvuodon merkkejä
• Koehenkilöllä on viime aikoina esiintynyt ei-kemoterapian aiheuttamaa trombosytopeniaan liittyvää verenvuotoa vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Aiemmin glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin (G6PD) puutos
• National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0 (NCI CTCAE v. 5.0) luokan 2 tai korkeamman myrkyllisyyden ratkaisematon myrkyllisyys aikaisemmasta syöpähoidosta, paitsi hiustenlähtö tai immuunihoitoon liittyvä endokriininen toksisuus (esim. kilpirauhastulehdus/kilpirauhasen vajaatoiminta, lisämunuaisten vajaatoiminta, hypofysiitti), jotka vaativat korvaushoitoa, satunnaistamisen aikana
• Trombosytopenian odotetun annosta rajoittavan toksisuuden vuoksi seuraavia samanaikaisia ​​lääkkeitä ei sallita navitoklaxin annon aikana: klopidogreeli, ibuprofeeni, tirofibaani, varfariini ja muut verihiutaleiden toimintaan vaikuttavat antikoagulantit, lääkkeet tai kasviperäiset lisäravinteet, lukuun ottamatta pieniannoksiset antikoagulaatiolääkkeet (kuten hepariini), joita käytetään ylläpitämään keskuslaskimokatetrin avoimuutta; aspiriinia ei sallita 7 päivää ennen ensimmäistä navitoklax-annosta tai navitoklax-annon aikana; kuitenkin henkilöt, jotka ovat aiemmin saaneet aspiriinihoitoa tromboosin ehkäisyyn, voivat jatkaa pienen annoksen (eli enintään 100 mg QD) aspiriinia, jos verihiutaleiden määrä on vakaa (>= 50 000/mm^3) 6 viikon navitoklax-annon ajan; kaikki aspiriinihoitoa koskevat päätökset päättää tutkija yhdessä lääkärin kanssa

• Kielletyn lääkkeen nykyinen käyttö; seuraavat lääkkeet tai lääkkeettömät hoidot ovat kiellettyjä:

  • Muu syöpähoito tutkimushoidon aikana; (Huomaa: megestroli [Megace], jos sitä käytetään ruokahalua stimuloivana aineena, on sallittu)
  • Samanaikainen hoito bisfosfonaateilla on sallittu; hoito on kuitenkin aloitettava ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta; bisfosfonaattien profylaktinen käyttö potilailla, joilla ei ole luusairautta, ei ole sallittua, paitsi osteoporoosin hoitoon
  • Koska monien yrttilisäaineiden koostumus, farmakokinetiikka (PK) ja aineenvaihdunta ovat tuntemattomia, kaikkien yrttilisäaineiden samanaikainen käyttö on kielletty tutkimuksen aikana (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mäkikuisma, kava, efedra [ma huang] , ginkgo biloba, dehydroepiandrosteroni [DHEA], yohimbe, saw palmetto tai ginseng)
  • Antikoagulantit tai verihiutaleita estävät aineet lukuun ottamatta pieniä annoksia, aspiriinia
• Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että navitoklaksi metaboloituu CYP3A4:n vaikutuksesta, on kohtalainen CYP2C8:n estäjä ja voimakas CYP2C9:n estäjä. on myös näyttöä yhteisvaikutuksista dabrafenibin kanssa; siksi varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa navitoklaksia samanaikaisesti CYP2C8- ja CYP2C9-substraattien kanssa; yleisiä CYP2C8-substraatteja ovat paklitakseli, statiinit ja glitatsonit, kun taas CYP2C9-substraatteja ovat fenytoiini; tutkijoiden tulee mahdollisuuksien mukaan vaihtaa vaihtoehtoisiin lääkkeisiin tai seurata potilaita tarkasti; CYP3A-estäjät, kuten ketokonatsoli ja klaritromysiini, eivät ole sallittuja 7 päivää ennen ensimmäistä navitoklax-annosta tai navitoklax-annon aikana

• Potilaat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat voimakkaita CYP3A:n tai CYP2C8:n estäjiä tai indusoijia, eivät ole tukikelpoisia. nykyinen käyttö tai aiottu meneillään oleva hoito seuraavilla: rohdosvalmisteilla (esim. mäkikuismalla) tai voimakkailla läpäisevyyden glykoproteiinin (Pgp) tai rintasyöpäresistenssiproteiinin 1 (Bcrp1) estäjillä tai indusoijilla, tulisi myös sulkea pois; Alla on muutamia esimerkkejä agenteista:

  • Vahvat CYP3A:n tai CYP2C8:n indusoijat, koska dabrafenibipitoisuudet voivat pienentyä:

    • Antibiootit: rifamysiiniluokan aineet (esim. rifampiini, rifabutiini, rifapentiini)
    • Antikonvulsantit: karbamatsepiini, okskarbatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, s-mefenytoiini
    • Muut: bosentaani, mäkikuisma

  • Vahvat CYP3A:n tai CYP2C8:n estäjät, koska dabrafenibipitoisuudet voivat suurentua:

    • Antibiootit: klaritromysiini, telitromysiini, troleandomysiini
    • Masennuslääkkeet: nefatsodoni
    • Sienilääkkeet: itrakonatsoli, ketokonatsoli, posakonatsoli, vorikonatsoli
    • Hyperlipidemia: gemfibrotsiili
    • Antiretroviraaliset: ritonaviiri, sakinaviiri, atatsanaviiri
    • Muut: konivaptaani