Prueba de la adición de Navitoclax a la combinación de dabrafenib y trametinib en personas que tienen melanoma mutante BRAF

Criterios de inclusión:

• SÓLO SUJETOS DE FASE I: Se permite terapia previa; para los pacientes inscritos en la parte de la Fase I del estudio, los pacientes pueden haber recibido cualquier cantidad de líneas de terapia anteriores, incluido el tratamiento con un inhibidor de BRAF y/o MEK; No se permitirá el uso previo de navitoclax, a menos que el paciente haya recibido < 7 días de navitoclax antes de comenzar este u otro estudio y haya tenido que suspenderlo por razones distintas a la toxicidad o la progresión de la enfermedad.

• Los pacientes deben tener melanoma con mutación BRAF (V600E/K) confirmado histológicamente (confirmado molecularmente mediante un ensayo validado disponible comercialmente realizado en un laboratorio aprobado por la Ley de Mejora de Laboratorios Clínicos [CLIA]) que sea metastásico o no resecable y para el cual las medidas curativas estándar no no existen o ya no son efectivos

  • Si la prueba en un laboratorio certificado por CLIA utilizó un método no aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA), se debe proporcionar información sobre el ensayo; (Las pruebas aprobadas por la FDA para mutaciones BRAF V600 en melanoma incluyen: THxID BRAF Detection Kit y Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test)
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como >= 20 mm con técnicas convencionales o como >= 10 mm con tomografía computarizada (TC) espiral, imágenes por resonancia magnética (IRM) o calibradores por examen clínico
• Se permite terapia previa; para los pacientes inscritos en la fase II del estudio, los pacientes pueden haber recibido inmunoterapia previa (incluidas dosis altas de IL-2, ipilimumab, nivolumab y otros anticuerpos anti-PD1/PDL1) o quimioterapia; sin embargo, no se permitirá la terapia previa con navitoclax, inhibidor de BRAF y/o inhibidor de MEK
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de navitoclax en combinación con dabrafenib y trametinib en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9 g/dl (los pacientes pueden recibir transfusiones a este nivel)
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad O > 1,5 x límite superior institucional de la normalidad permitido si la bilirrubina directa está dentro del rango normal
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x límite superior institucional de la normalidad
• Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 x límite superior normal (LSN)
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dl O aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min/1,73 m ^ 2
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo >= límite inferior normal institucional (LLN) por ecocardiograma (ECHO)
• Los pacientes deben tener un intervalo QT corregido (QTc) de menos de 480 ms
• Se desconocen los efectos de navitoclax, dabrafenib y trametinib en el feto humano en desarrollo; por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas en edad fértil deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo de barrera o abstinencia; los anticonceptivos hormonales no están permitidos debido a interacciones farmacológicas que pueden hacer que los anticonceptivos hormonales sean ineficaces). ) antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 4 meses posteriores a la finalización de la administración del fármaco del estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; según estudios en animales, también se sabe que dabrafenib puede dañar el tejido que produce el esperma; esto puede hacer que los espermatozoides tengan una forma y un tamaño anormales y podría provocar infertilidad, que puede ser irreversible; no se ha investigado la seguridad y eficacia de la combinación de dabrafenib y trametinib en poblaciones pediátricas; Dabrafenib o la combinación de trametinib-dabrafenib no deben administrarse a poblaciones pediátricas fuera de ensayos clínicos.
• Capaz de tragar y retener la medicación oral y no debe tener anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito; si un paciente tiene capacidad de toma de decisiones disminuida, un representante legalmente autorizado, los pacientes podrán participar

Criterio de exclusión:

• SOLO SUJETOS DE LA FASE I: Los pacientes no deben haber recibido navitoclax antes, a menos que el paciente haya recibido < 7 días de navitoclax antes de este u otro estudio y haya tenido que suspenderlo por razones distintas a la toxicidad o la progresión de la enfermedad.
• Pacientes que hayan recibido inmunoterapia, quimioterapia o radioterapia dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de navitoclax, o terapia anticancerosa sistémica anterior (quimioterapia con toxicidad retardada, radioterapia extensa, inmunoterapia, terapia biológica o terapia con vacunas) dentro de los últimos 3 semanas antes de la primera dosis de dabrafenib y/o trametinib; regímenes de quimioterapia sin toxicidad retardada en las últimas 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; no se permitirán productos biológicos dentro de los 30 días anteriores o durante la administración de navitoclax
• Se prohíbe el uso previo de navitoclax, inhibidores de BRAF e inhibidores de MEK; (las excepciones para la Fase I se describen arriba)
• Los pacientes que reciben cualquier otro agente en investigación han recibido cualquier otro fármaco en investigación dentro de los 28 días (o cinco vidas medias, lo que sea más corto; con un mínimo de 14 días desde la última dosis) anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y durante el estudio.
• Los pacientes con metástasis cerebrales o leptomeníngeas tratadas no son elegibles a menos que se demuestre estabilidad (documentada mediante imágenes) durante >= 3 meses de cualquier tratamiento previo de metástasis cerebrales o leptomeníngeas. El tratamiento puede incluir cirugía, radiación o terapia sistémica. Los pacientes con metástasis leptomeníngea o cerebral no tratada o que requieran corticosteroides no son elegibles. Los sujetos que reciben una dosis estable de corticosteroides > 1 mes o que han estado sin corticosteroides durante al menos 2 semanas pueden inscribirse con la aprobación del monitor médico del Programa de Evaluación de la Terapia del Cáncer (CTEP). Los sujetos también deben estar fuera de los anticonvulsivos inductores de enzimas durante > 4 semanas
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a navitoclax, dabrafenib o trametinib, o excipientes o al dimetilsulfóxido (DMSO)
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección grave en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, diabetes no controlada o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque navitoclax, dabrafenib y trametinib pueden tener efectos teratogénicos o abortivos; Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con los medicamentos del estudio, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con los medicamentos del estudio.
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en terapia antirretroviral combinada que predicen que interactuarán con cualquiera de los medicamentos del estudio no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con los medicamentos del estudio; se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado; no es necesario realizar la prueba del VIH en la selección; los pacientes que son VIH positivos con cargas virales indetectables, que no están en tratamiento antirretroviral interactivo y tienen recuentos de CD4 superiores a 300/mm^3 pueden ser elegibles después de discutirlo con el investigador principal
• Historia de otra malignidad; excepción: pacientes que han estado libres de enfermedad durante 3 años (según el tipo de tumor estudiado o el entorno clínico, se pueden usar 3 o 5 años; por ejemplo, para estudios avanzados de melanoma y páncreas, 3 años es más apropiado debido a la agresividad de la enfermedad, mientras que 5 años pueden ser más apropiados para el cáncer de próstata o de ovario o el tratamiento adyuvante cuando la esperanza de vida es más larga), o los pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado y/o pacientes con neoplasias malignas secundarias indolentes, son elegibles; consulte al monitor médico de CTEP si no está seguro de si las segundas neoplasias malignas cumplen con los requisitos especificados anteriormente; excepción: los pacientes con antecedentes de tumores con mutación RAS positiva no son elegibles independientemente del intervalo del estudio actual; no se requieren pruebas prospectivas de RAS; sin embargo, si se conocen los resultados de las pruebas RAS anteriores, deben usarse para evaluar la elegibilidad
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis

• Antecedentes o evidencia/riesgo actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o retinopatía serosa central (CSR):

  • Antecedentes de OVR o CSR, o factores predisponentes a OVR o CSR (p. ej., glaucoma no controlado o hipertensión ocular, enfermedad sistémica no controlada como hipertensión, diabetes mellitus o antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad)
  • Patología retiniana visible evaluada mediante un examen oftálmico que se considera un factor de riesgo de OVR o CSR, como evidencia de nuevas ventosas en el disco óptico, evidencia de nuevos defectos del campo visual y presión intraocular > 21 mmHg

• Historial o evidencia de riesgo cardiovascular incluyendo cualquiera de los siguientes:

  • Un intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca usando la fórmula de Bazett QTcB >= 480 mseg en electrocardiografía de detección (ECG)
  • Antecedentes o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales (excepción: los pacientes con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes de la aleatorización son elegibles)
  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio y angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los 6 meses anteriores a la aleatorización
  • Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual >= clase II según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA)
  • Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o diastólica > 90 mmHg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva
  • Morfología de la válvula cardíaca anormal (>= grado 2) documentada por ecocardiograma (los sujetos con anomalías de grado 1 [es decir, regurgitación/estenosis leves] pueden ingresar en el estudio); los sujetos con engrosamiento valvular moderado no deben ingresar al estudio
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (son elegibles los pacientes con infección crónica o curada por el VHB y el VHC); no es necesario realizar pruebas de VHB y VHC en la selección
• El sujeto tiene una afección subyacente que lo predispone al sangrado o actualmente muestra signos de sangrado clínicamente significativo
• El sujeto tiene antecedentes recientes de hemorragia asociada a trombocitopenia no inducida por quimioterapia en el año anterior a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Antecedentes de deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)
• Toxicidad no resuelta de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 5.0 (NCI CTCAE v. 5.0) grado 2 o superior de la terapia anticancerígena previa, excepto alopecia o toxicidad endocrina relacionada con la inmunoterapia (p. tiroiditis/hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hipofisitis) que requieren terapia de reemplazo, en el momento de la aleatorización
• Debido a la toxicidad limitante de la dosis esperada de la trombocitopenia, los siguientes medicamentos concomitantes no están permitidos durante la administración de navitoclax: clopidogrel, ibuprofeno, tirofibán, warfarina y otros anticoagulantes, medicamentos o suplementos herbales que afectan la función plaquetaria están excluidos, con la excepción de medicamentos anticoagulantes en dosis bajas (como la heparina) que se usan para mantener la permeabilidad de un catéter intravenoso central; no se permitirá la aspirina dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de navitoclax o durante la administración de navitoclax; sin embargo, los sujetos que hayan recibido previamente terapia con aspirina para la prevención de la trombosis pueden reanudar una dosis baja (es decir, un máximo de 100 mg una vez al día) de aspirina si los recuentos de plaquetas son estables (>= 50 000/mm^3) durante 6 semanas de administración de navitoclax; todas las decisiones relacionadas con el tratamiento con aspirina serán determinadas por el investigador junto con el monitor médico

• Uso actual de un medicamento prohibido; Están prohibidos los siguientes medicamentos o terapias no farmacológicas:

  • Otra terapia contra el cáncer durante el tratamiento del estudio; (nota: se permite el megestrol [Megace] si se usa como estimulante del apetito)
  • Se permite el tratamiento simultáneo con bisfosfonatos; sin embargo, el tratamiento debe iniciarse antes de la primera dosis de la terapia del estudio; No se permite el uso profiláctico de bisfosfonatos en pacientes sin enfermedad ósea, excepto para el tratamiento de la osteoporosis.
  • Debido a que se desconoce la composición, la farmacocinética (PK) y el metabolismo de muchos suplementos a base de hierbas, se prohíbe el uso simultáneo de todos los suplementos a base de hierbas durante el estudio (incluidos, entre otros, la hierba de San Juan, la kava, la efedra [ma huang] , ginkgo biloba, dehidroepiandrosterona [DHEA], yohimbe, palma enana americana o ginseng)
  • Anticoagulantes o agentes antiplaquetarios excepto dosis bajas, aspirina
• Los estudios preclínicos indican que navitoclax es metabolizado por CYP3A4, es un inhibidor moderado de CYP2C8 y es un inhibidor fuerte de CYP2C9; también hay evidencia de interacciones con dabrafenib; por lo tanto, se debe tener precaución al administrar navitoclax simultáneamente con sustratos de CYP2C8 y CYP2C9; los sustratos comunes de CYP2C8 incluyen paclitaxel, estatinas y glitazonas, mientras que los sustratos de CYP2C9 incluyen fenitoína; cuando sea posible, los investigadores deben cambiar a medicamentos alternativos o monitorear de cerca a los pacientes; Los inhibidores de CYP3A como ketoconazol y claritromicina no están permitidos 7 días antes de la primera dosis de navitoclax o durante la administración de navitoclax

• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son fuertes inhibidores o inductores de CYP3A o CYP2C8 no son elegibles; También debe excluirse el uso actual o el tratamiento en curso previsto con: remedios a base de hierbas (p. ej., hierba de San Juan), o inhibidores o inductores potentes de la glicoproteína de permeabilidad (Pgp) o la proteína de resistencia al cáncer de mama 1 (Bcrp1); a continuación se muestran algunos ejemplos de los agentes:

  • Inductores potentes de CYP3A o CYP2C8, ya que pueden disminuir las concentraciones de dabrafenib:

    • Antibióticos: agentes de la clase de rifamicina (p. ej., rifampicina, rifabutina, rifapentina)
    • Anticonvulsivos: carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, s-mefenitoína
    • Varios: bosentán, hierba de San Juan

  • Inhibidores potentes de CYP3A o CYP2C8, ya que pueden aumentar las concentraciones de dabrafenib:

    • Antibióticos: claritromicina, telitromicina, troleandomicina
    • Antidepresivos: nefazodona
    • Antifúngicos: itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol
    • Hiperlipidemia: gemfibrozilo
    • Antirretrovirales: ritonavir, saquinavir, atazanavir
    • Varios: conivaptán