在患有 BRAF 突变黑色素瘤的人中测试将 Navitoclax 添加到 Dabrafenib 和 Trametinib 的组合中

纳入标准：

• 仅限第一阶段受试者：允许事先治疗；对于参加研究 I 期部分的患者，患者可能已经接受过任何数量的先前治疗，包括使用 BRAF 和/或 MEK 抑制剂治疗；不允许之前使用 navitoclax，除非患者在此研究或另一项研究中接受了 < 7 天的 navitoclax 导入，并且由于毒性或疾病进展以外的原因不得不停止

• 患者必须患有经组织学证实的 BRAF 突变 (V600E/K) 黑色素瘤（使用在临床实验室改进法案 [CLIA] 批准的实验室中进行的经过验证的市售化验进行分子确认）是转移性或不可切除的，并且标准治疗措施可以不存在或不再有效

  • 如果在 CLIA 认证实验室进行的测试使用了非食品和药物管理局 (FDA) 批准的方法，则必须提供有关该检测的信息； （FDA 批准的黑色素瘤 BRAF V600 突变检测包括：THxID BRAF 检测试剂盒和 Cobas 4800 BRAF V600 突变检测）
• 患者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非淋巴结病灶记录的最长直径和淋巴结病灶的短轴）用常规技术准确测量 >= 20 mm 或>= 10 毫米螺旋计算机断层扫描 (CT) 扫描、磁共振成像 (MRI) 或临床检查卡尺
• 允许事先治疗；对于入组研究 II 期部分的患者，患者之前可能接受过免疫治疗（包括大剂量 IL-2、ipilimumab、nivolumab 和其他抗 PD1/PDL1 抗体）或化疗；但是，不允许使用先前的 navitoclax、BRAF 抑制剂和/或 MEK 抑制剂治疗
• 年龄 >= 18 岁。 由于目前没有关于纳维托克联合达拉非尼和曲美替尼用于 18 岁以下患者的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外，但有资格参加未来的儿科试验
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• 预期寿命大于3个月
• 白细胞 >= 3,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1 x 10^9/L
• 血红蛋白 >= 9 g/dl（患者可能输血到这个水平）
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限或 > 1.5 x 机构正常上限（如果直接胆红素在正常范围内）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构正常上限
• 凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比值 (INR) 和部分凝血活酶时间 (PTT) < 1.3 x 正常上限 (ULN)
• 血清肌酐 =< 1.5 mg/dL 或肌酐清除率 >= 50 mL/min/1.73 米^2
• 左心室射血分数 >= 超声心动图 (ECHO) 的机构正常下限 (LLN)
• 患者的校正 QT (QTc) 间期必须小于 480 毫秒
• navitoclax、dabrafenib 和 trametinib 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚；出于这个原因，有生育能力的女性和有生育能力伴侣的男性必须同意使用适当的避孕措施（避孕屏障方法或禁欲；由于药物相互作用会导致激素避孕药失效，因此不允许使用激素避孕药） ) 进入研究之前、参与研究期间以及完成研究药物给药后 4 个月；如果女性在参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应立即通知她的主治医生；根据对动物的研究，还已知达拉非尼可能会对制造精子的组织造成损害；这可能导致精子的形状和大小异常，并可能导致不育，这可能是不可逆转的；尚未研究 dabrafenib 和 trametinib 联合用药在儿科人群中的安全性和有效性； dabrafenib 或 trametinib-dabrafenib 组合不应给予临床试验以外的儿科人群
• 能够吞咽和保留口服药物，不得有任何可能改变吸收的临床显着胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或肠的大切除术
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书；如果患者的决策能力受损，则允许合法授权代表参加

排除标准：

• 仅限 I 期受试者：患者之前不得接受过 navitoclax，除非患者在此研究或另一项研究中接受了 < 7 天的 navitoclax 导入，并且由于毒性或疾病进展以外的原因不得不停止
• 在首次给予 navitoclax 前 14 天内接受过免疫治疗、化疗或放疗，或在过去 3 年内接受过全身抗癌治疗（延迟毒性化疗、广泛放疗、免疫治疗、生物治疗或疫苗治疗）的患者达拉非尼和/或曲美替尼首次给药前数周；在研究治疗首次给药前的最后 2 周内接受过无延迟毒性的化疗方案； navitoclax 给药前或给药期间的 30 天内不允许使用生物制剂
• 禁止在先的navitoclax、BRAF抑制剂、MEK抑制剂； （第一阶段的例外情况如上所述）
• 正在接受任何其他研究药物的患者在研究治疗的首次给药前和研究期间在 28 天内（或五个半衰期，以较短者为准；从最后一次给药起至少 14 天）接受过任何其他研究药物
• 接受软脑膜或脑转移治疗的患者不符合条件，除非在任何先前的软脑膜或脑转移治疗中表现出稳定性（通过影像学记录）> = 3 个月。 治疗可能包括手术、放疗或全身治疗。 未经治疗的软脑膜或脑转移或需要皮质类固醇的患者不符合条件。 使用稳定剂量的皮质类固醇 > 1 个月或已停止使用皮质类固醇至少 2 周的受试者可以在癌症治疗评估计划 (CTEP) 医学监测员的批准下入组。 受试者还必须停用酶诱导抗惊厥药 > 4 周
• 归因于与 navitoclax、dabrafenib 或 trametinib 或赋形剂或二甲基亚砜 (DMSO) 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性严重感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、不受控制的糖尿病或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 navitoclax、dabrafenib 和 trametinib 可能具有致畸或流产作用；由于母亲接受研究药物治疗后哺乳期婴儿存在未知但潜在的不良事件风险，因此如果母亲接受研究药物治疗，则应停止母乳喂养
• 预测与任何研究药物相互作用的接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合资格，因为可能与研究药物发生药代动力学相互作用；如有指征，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究；筛选时无需进行 HIV 检测； HIV 阳性且病毒载量检测不到、未接受相互作用的抗逆转录病毒治疗且 CD4 计数高于 300/mm^3 的患者在与主要研究者讨论后可能符合条件
• 另一种恶性肿瘤病史；例外：已无病 3 年的患者（根据所研究的肿瘤类型或临床情况，可以使用 3 年或 5 年；例如，对于晚期黑色素瘤和胰腺研究，由于疾病的侵袭性，3 年更合适，而 5 年可能更适合前列腺癌或卵巢癌或辅助设置，因为预期寿命更长），或有完全切除非黑色素瘤皮肤癌病史的患者和/或患有惰性继发性恶性肿瘤的患者，符合条件；如果不确定第二恶性肿瘤是否符合上述要求，请咨询 CTEP 医疗监督员；例外：有 RAS 突变阳性肿瘤病史的患者不符合条件，无论与当前研究的时间间隔如何；不需要前瞻性 RAS 测试；但是，如果先前 RAS 测试的结果已知，则必须将其用于评估资格
• 间质性肺病或肺炎病史

• 视网膜静脉阻塞 (RVO) 或中心性浆液性视网膜病变 (CSR) 的历史或当前证据/风险：

  • RVO 或 CSR 的病史，或 RVO 或 CSR 的易感因素（例如，未控制的青光眼或高眼压症，未控制的全身性疾病，如高血压、糖尿病，或高粘血症或高凝综合征的病史）
  • 通过眼科检查评估的可见视网膜病变被认为是 RVO 或 CSR 的危险因素，例如新的视盘杯状凹陷的证据、新的视野缺损的证据和眼压 > 21 mmHg

• 心血管风险的病史或证据，包括以下任何一项：

  • 使用 Bazett 公式校正心率的 QT 间期 QTcB >= 480 毫秒筛查心电图 (ECG)
  • 当前临床上显着的不受控制的心律失常的病史或证据（例外：随机化前 30 天以上的受控心房颤动患者符合条件）
  • 随机分组前 6 个月内有急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死和不稳定型心绞痛）、冠状动脉血管成形术或支架置入术的病史
  • 纽约心脏协会 (NYHA) 功能分类系统定义的当前 >= II 级充血性心力衰竭的病史或证据
  • 治疗难治性高血压定义为收缩压 > 140 mmHg 和/或舒张压 > 90 mmHg，抗高血压治疗无法控制
  • 超声心动图记录的异常心脏瓣膜形态（>= 2 级）（具有 1 级异常 [即轻度反流/狭窄] 的受试者可以进入研究）；中度瓣膜增厚的受试者不应参加研究
• 乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染的已知病史（慢性或清除 HBV 和 HCV 感染的患者符合条件）；筛选时无需进行 HBV 和 HCV 检测
• 受试者有使他们容易出血的潜在疾病或目前表现出有临床意义的出血迹象
• 受试者在研究药物首次给药前 1 年内有非化疗引起的血小板减少性相关出血的近期病史
• 6-磷酸葡萄糖脱氢酶 (G6PD) 缺乏病史
• 美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 5.0 版 (NCI CTCAE v. 5.0) 先前抗癌治疗的 2 级或更高级别未解决的毒性，脱发或与免疫治疗相关的内分泌毒性除外（例如 甲状腺炎/甲状腺功能减退症、肾上腺功能不全、垂体炎）需要替代治疗，在随机分组时
• 由于血小板减少症的预期剂量限制毒性，在 navitoclax 给药期间不允许同时使用以下药物：氯吡格雷、布洛芬、替罗非班、华法林和其他影响血小板功能的抗凝剂、药物或草药补充剂除外，以下情况除外：用于维持中央静脉导管通畅的低剂量抗凝药物（如肝素）；首次服用 navitoclax 前 7 天内或服用 navitoclax 期间不得服用阿司匹林；然而，如果血小板计数在 6 周的 navitoclax 给药期间保持稳定（>= 50,000/mm^3），那么先前接受阿司匹林治疗以预防血栓形成的受试者可以恢复低剂量（即最大 100 mg QD）阿司匹林；所有关于阿司匹林治疗的决定将由研究者与医学监测员共同决定

• 目前正在使用违禁药物；禁止使用以下药物或非药物疗法：

  • 研究治疗期间的其他抗癌治疗； （注意：甲地孕酮 [Megace] 如果用作食欲兴奋剂是允许的）
  • 允许与双膦酸盐同时治疗；但是，治疗必须在研究治疗的第一剂之前开始；不允许在没有骨病的患者中预防性使用双膦酸盐，治疗骨质疏松症除外
  • 由于许多草药补充剂的成分、药代动力学 (PK) 和代谢未知，研究期间禁止同时使用所有草药补充剂（包括但不限于圣约翰草、卡瓦、麻黄 [ma huang] 、银杏叶、脱氢表雄酮 [DHEA]、育亨宾、锯棕榈或人参）
  • 除低剂量阿司匹林外的抗凝剂或抗血小板剂
• 临床前研究表明，navitoclax 由 CYP3A4 代谢，是 CYP2C8 的中度抑制剂，是 CYP2C9 的强抑制剂；还有与达拉非尼相互作用的证据；因此，当纳维托克与 CYP2C8 和 CYP2C9 底物同时给药时应谨慎；常见的 CYP2C8 底物包括紫杉醇、他汀类药物和格列酮类药物，而 CYP2C9 底物包括苯妥英钠；在可能的情况下，研究人员应改用替代药物或密切监测患者；首次服用 navitoclax 前 7 天或服用 navitoclax 期间不允许使用 CYP3A 抑制剂，例如酮康唑和克拉霉素

• 接受任何 CYP3A 或 CYP2C8 强抑制剂或诱导剂的药物或物质的患者不符合资格；目前正在使用或打算持续治疗：草药（例如，圣约翰草），或渗透性糖蛋白 (Pgp) 或乳腺癌耐药蛋白 1 (Bcrp1) 的强抑制剂或诱导剂也应排除在外；以下是代理的几个示例：

  • CYP3A 或 CYP2C8 的强诱导剂，因为达拉非尼的浓度可能会降低：

    • 抗生素：利福霉素类药物（例如，利福平、利福布汀、利福喷丁）
    • 抗惊厥药：卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、s-美芬妥英
    • 其他：波生坦、圣约翰草

  • CYP3A 或 CYP2C8 的强抑制剂，因为达拉非尼的浓度可能会增加：

    • 抗生素：克拉霉素、泰利霉素、醋竹桃霉素
    • 抗抑郁药：奈法唑酮
    • 抗真菌药：伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康​​唑
    • 高脂血症：吉非贝齐
    • 抗逆转录病毒药物：利托那韦、沙奎那韦、阿扎那韦
    • 其他：考尼伐坦