Тестирование добавления навитоклакса к комбинации дабрафениба и траметиниба у людей с меланомой с мутацией BRAF

Критерии включения:

• ТОЛЬКО ДЛЯ УЧАСТНИКОВ ФАЗА I: Разрешена предварительная терапия; для пациентов, включенных в фазу I исследования, пациенты могли получить любое количество предшествующих линий терапии, включая лечение ингибитором BRAF и/или MEK; предварительное использование навитоклакса не будет разрешено, за исключением случаев, когда пациент получал навитоклакс в течение < 7 дней в начале этого или другого исследования и был вынужден прекратить лечение по причинам, не связанным с токсичностью или прогрессированием заболевания.

• У пациентов должна быть гистологически подтвержденная меланома с мутацией BRAF (V600E/K) (подтвержденная на молекулярном уровне с помощью проверенного коммерчески доступного анализа, проведенного в лаборатории, одобренной Законом об усовершенствовании клинических лабораторий [CLIA]), которая является метастатической или нерезектабельной и для которой стандартные лечебные меры неэффективны. не существует или более не действует

  • Если в лаборатории, сертифицированной CLIA, использовался метод, не одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), необходимо предоставить информацию об анализе; (Утвержденные FDA тесты на мутации BRAF V600 при меланоме включают: набор для обнаружения THxID BRAF и тест на мутацию Cobas 4800 BRAF V600)
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) >= 20 мм с помощью обычных методов или как >= 10 мм при спиральной компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или штангенциркуле при клиническом осмотре
• Допускается предшествующая терапия; для пациентов, включенных в часть фазы II исследования, пациенты, возможно, получали предшествующую иммунотерапию (включая высокие дозы IL-2, ипилимумаб, ниволумаб и другие антитела против PD1/PDL1) или химиотерапию; однако предшествующая терапия навитоклаксом, ингибитором BRAF и/или ингибитором MEK не допускается.
• Возраст >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении навитоклакса в комбинации с дабрафенибом и траметинибом у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут допущены к участию в педиатрических исследованиях в будущем.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1 x 10^9/л
• Гемоглобин >= 9 г/дл (пациенты могут быть перелиты до этого уровня)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы в учреждении ИЛИ > 1,5 x верхняя граница допустимой нормы в учреждении, если прямой билирубин находится в пределах нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы
• Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) < 1,3 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 мг/дл ИЛИ клиренс креатинина >= 50 мл/мин/1,73 м^2
• Фракция выброса левого желудочка > = установленный нижний предел нормы (LLN) по эхокардиограмме (ECHO)
• Пациенты должны иметь скорректированный интервал QT (QTc) менее 480 мсек.
• Воздействие навитоклакса, дабрафениба и траметиниба на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине женщины детородного возраста и мужчины с партнершами детородного возраста должны согласиться на использование адекватной контрацепции (барьерный метод контроля над рождаемостью или воздержание; гормональная контрацепция не разрешена из-за взаимодействий между лекарствами, которые могут сделать гормональные контрацептивы неэффективными). ) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 4 месяцев после завершения приема исследуемого препарата; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; на основании исследований на животных также известно, что дабрафениб может вызывать повреждение ткани, вырабатывающей сперму; это может привести к ненормальной форме и размеру сперматозоидов и может привести к бесплодию, которое может быть необратимым; безопасность и эффективность комбинации дабрафениба и траметиниба у детей не исследовались; дабрафениб или комбинацию траметиниб-дабрафениб не следует назначать детям вне клинических испытаний.
• Способен проглатывать и удерживать пероральные лекарства и не должен иметь каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия; если у пациента нарушена способность принимать решения, законный представитель, пациенты будут допущены к участию

Критерий исключения:

• ТОЛЬКО ДЛЯ УЧАСТНИКОВ ФАЗА I: пациенты не должны ранее получать навитоклакс, за исключением случаев, когда пациент получал навитоклакс в течение < 7 дней в начале этого или другого исследования и был вынужден прекратить лечение по причинам, отличным от токсичности или прогрессирования заболевания.
• Пациенты, которые проходили иммунотерапию, химиотерапию или лучевую терапию в течение 14 дней до первой дозы навитоклакса или предшествующую системную противораковую терапию (химиотерапию с отсроченной токсичностью, обширную лучевую терапию, иммунотерапию, биологическую терапию или вакцинотерапию) в течение последних 3 дней. за несколько недель до приема первой дозы дабрафениба и/или траметиниба; режимы химиотерапии без отсроченной токсичности в течение последних 2 недель, предшествующих первой дозе исследуемого препарата; биопрепараты не будут разрешены в течение 30 дней до или во время введения навитоклакса
• Предварительно навитоклакс, ингибитор BRAF и ингибитор МЕК запрещены; (исключения для фазы I описаны выше)
• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые препараты, получали любые другие исследуемые препараты в течение 28 дней (или пяти периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче; минимум 14 дней с момента последней дозы) до первой дозы исследуемого препарата и во время исследования.
• Пациенты с пролеченными лептоменингеальными метастазами или метастазами в головной мозг не подходят, если не продемонстрирована стабильность (подтвержденная визуализацией) в течение >= 3 месяцев после любого предшествующего лечения лептоменингеальных метастазов или метастазов в головной мозг. Лечение может включать хирургическое вмешательство, лучевую или системную терапию. Пациенты с нелеченными лептоменингеальными метастазами или метастазами в головной мозг или нуждающиеся в кортикостероидах не подходят. Субъекты, получающие стабильную дозу кортикостероидов > 1 месяца или не принимавшие кортикостероиды в течение как минимум 2 недель, могут быть зачислены с одобрения медицинского монитора Программы оценки терапии рака (CTEP). Субъекты также не должны принимать противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты, в течение > 4 недель.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с навитоклаксом, дабрафенибом или траметинибом, или вспомогательными веществами, или с диметилсульфоксидом (ДМСО)
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную серьезную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, неконтролируемый диабет или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку навитоклакс, дабрафениб и траметиниб могут оказывать тератогенное или абортивное действие; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери исследуемыми препаратами, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится исследуемыми препаратами.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, у которых прогнозируется взаимодействие с любым из исследуемых препаратов, не допускаются из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с исследуемыми препаратами; соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, при наличии показаний; нет необходимости проводить тестирование на ВИЧ при скрининге; ВИЧ-положительные пациенты с неопределяемой вирусной нагрузкой, не получающие взаимодействующую антиретровирусную терапию, и имеющие количество CD4 выше 300/мкл^3, могут иметь право на участие после обсуждения с главным исследователем.
• История другого злокачественного новообразования; исключение: пациенты, у которых не было признаков заболевания в течение 3 лет (в зависимости от изучаемого типа опухоли или клинических условий, можно использовать 3 или 5 лет; например, для запущенных исследований меланомы и поджелудочной железы 3 года более подходят из-за агрессивности заболевания, в то время как 5 лет могут быть более подходящими для рака предстательной железы или яичников или адъювантной терапии, когда ожидаемая продолжительность жизни больше), или пациенты с полностью удаленным немеланомным раком кожи в анамнезе и/или пациенты с индолентными вторичными злокачественными новообразованиями имеют право на участие; проконсультируйтесь с медицинским монитором CTEP, если вы не уверены, соответствуют ли вторые злокачественные новообразования требованиям, указанным выше; исключение: пациенты с опухолями с положительными мутациями RAS в анамнезе не подходят независимо от интервала от текущего исследования; проспективное тестирование по УЗВ не требуется; однако, если известны результаты предыдущего тестирования RAS, их необходимо использовать при оценке соответствия требованиям.
• История интерстициального заболевания легких или пневмонита

• Анамнез или текущие данные/риск окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или центральной серозной ретинопатии (ЦСР):

  • Наличие в анамнезе ОВС или ЦСО или предрасполагающих факторов к ОВС или ЦСО (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, неконтролируемое системное заболевание, такое как артериальная гипертензия, сахарный диабет, или синдромы гипервязкости или гиперкоагуляции в анамнезе)
  • Видимая патология сетчатки, оцениваемая при офтальмологическом осмотре, которая считается фактором риска ОВС или ХСО, например, признаки новой чашевидной формы диска зрительного нерва, признаки новых дефектов поля зрения и внутриглазное давление > 21 мм рт.ст.

• История или доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего:

  • Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Базетта QTcB >= 480 мс на скрининговой электрокардиографии (ЭКГ)
  • История или доказательства текущих клинически значимых неконтролируемых аритмий (исключение: пациенты с контролируемой мерцательной аритмией в течение > 30 дней до рандомизации подходят)
  • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение 6 месяцев до рандомизации
  • История или признаки текущей застойной сердечной недостаточности >= класса II согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  • Рефрактерная к лечению артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое > 90 мм рт. ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией.
  • Аномальная морфология сердечного клапана (>= степень 2), подтвержденная эхокардиограммой (субъекты с аномалиями степени 1 [т.е. легкая регургитация/стеноз] могут быть включены в исследование); субъекты с умеренным утолщением клапанов не должны быть включены в исследование
• Известный анамнез инфекции вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV) (пациенты с хронической или элиминированной инфекцией HBV и HCV имеют право); нет необходимости проводить тестирование на ВГВ и ВГС при скрининге
• Субъект имеет основное заболевание, предрасполагающее к кровотечению, или в настоящее время проявляет признаки клинически значимого кровотечения.
• Субъект имеет недавнюю историю неиндуцированного химиотерапией кровотечения, связанного с тромбоцитопенией, в течение 1 года до первой дозы исследуемого препарата.
• Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) в анамнезе
• Неразрешенная токсичность согласно Общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака, версия 5.0 (NCI CTCAE v. 5.0), степень 2 или выше, связанная с предшествующей противораковой терапией, за исключением алопеции или эндокринной токсичности, связанной с иммунотерапией (например, тиреоидит/гипотиреоз, надпочечниковая недостаточность, гипофизит), требующие заместительной терапии, на момент рандомизации
• Из-за ожидаемой дозолимитирующей токсичности тромбоцитопении во время приема навитоклакса не допускается одновременный прием следующих лекарственных средств: клопидогрел, ибупрофен, тирофибан, варфарин и другие антикоагулянты, лекарственные средства или растительные добавки, влияющие на функцию тромбоцитов, исключаются, за исключением низкие дозы антикоагулянтов (таких как гепарин), которые используются для поддержания проходимости центрального внутривенного катетера; аспирин нельзя принимать в течение 7 дней до первой дозы навитоклакса или во время введения навитоклакса; однако субъекты, которые ранее получали терапию аспирином для профилактики тромбоза, могут возобновить прием аспирина в низкой дозе (т. е. максимум 100 мг QD), если количество тромбоцитов стабильно (>= 50 000/мм^3) в течение 6 недель приема навитоклакса; все решения относительно лечения аспирином будут приниматься исследователем совместно с медицинским наблюдателем.

• текущий прием запрещенного препарата; запрещены следующие лекарства или немедикаментозные методы лечения:

  • Другая противораковая терапия во время лечения в рамках исследования; (примечание: разрешено использование мегестрола [мегацея] в качестве стимулятора аппетита)
  • Допускается одновременное лечение бисфосфонатами; однако лечение должно быть начато до первой дозы исследуемой терапии; профилактическое применение бисфосфонатов у пациентов без заболеваний костей не допускается, за исключением лечения остеопороза
  • Поскольку состав, фармакокинетика (ФК) и метаболизм многих растительных добавок неизвестны, во время исследования запрещено одновременное использование всех растительных добавок (включая, помимо прочего, зверобой, каву, эфедру [ма хуан]). , гинкго билоба, дегидроэпиандростерон [ДГЭА], йохимбе, пальметто или женьшень)
  • Антикоагулянты или антитромбоцитарные средства, кроме низких доз аспирина
• Доклинические исследования показывают, что навитоклакс метаболизируется CYP3A4, является умеренным ингибитором CYP2C8 и сильным ингибитором CYP2C9; также имеются данные о взаимодействии с дабрафенибом; поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении навитоклакса с субстратами CYP2C8 и CYP2C9; общие субстраты CYP2C8 включают паклитаксел, статины и глитазоны, тогда как субстраты CYP2C9 включают фенитоин; по возможности исследователи должны перейти на альтернативные лекарства или внимательно наблюдать за пациентами; Ингибиторы CYP3A, такие как кетоконазол и кларитромицин, не разрешены за 7 дней до первой дозы навитоклакса или во время введения навитоклакса.

• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A или CYP2C8, не соответствуют требованиям; Также следует исключить текущее использование или предполагаемое продолжающееся лечение: растительными лекарственными средствами (например, зверобоем) или сильными ингибиторами или индукторами гликопротеина проницаемости (Pgp) или белка резистентности рака молочной железы 1 (Bcrp1); ниже приведены несколько примеров агентов:

  • Сильные индукторы CYP3A или CYP2C8, поскольку концентрация дабрафениба может снижаться:

    • Антибиотики: агенты класса рифамицина (например, рифампин, рифабутин, рифапентин)
    • Противосудорожные препараты: карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, s-мефенитоин
    • Разное: бозентан, зверобой

  • Сильные ингибиторы CYP3A или CYP2C8, так как концентрация дабрафениба может повышаться:

    • Антибиотики: кларитромицин, телитромицин, тролеандомицин.
    • Антидепрессанты: нефазодон
    • Противогрибковые препараты: итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол.
    • Гиперлипидемия: гемфиброзил
    • Антиретровирусные: ритонавир, саквинавир, атазанавир
    • Разное: кониваптан