Test de l'ajout de Navitoclax à la combinaison de dabrafenib et de trametinib chez les personnes atteintes d'un mélanome à mutation BRAF

Critère d'intégration:

• SUJETS DE PHASE I UNIQUEMENT : Une thérapie antérieure est autorisée ; pour les patients inscrits dans la phase I de l'étude, les patients peuvent avoir reçu n'importe quel nombre de lignes de traitement antérieures, y compris un traitement avec un inhibiteur de BRAF et/ou de MEK ; l'utilisation antérieure de navitoclax ne sera pas autorisée, à moins que le patient n'ait reçu < 7 jours d'introduction de navitoclax dans cette étude ou une autre et ait dû arrêter pour des raisons autres que la toxicité ou la progression de la maladie

• Les patients doivent avoir un mélanome à mutation BRAF (V600E/K) confirmé histologiquement (confirmé moléculairement à l'aide d'un test validé et disponible dans le commerce effectué dans un laboratoire agréé par la loi sur l'amélioration des laboratoires cliniques [CLIA]) qui est métastatique ou non résécable et pour lequel les mesures curatives standard ne n'existent pas ou ne sont plus efficaces

  • Si le test effectué dans un laboratoire certifié CLIA a utilisé une méthode non approuvée par la Food and Drug Administration (FDA), des informations sur le test doivent être fournies ; (Les tests approuvés par la FDA pour les mutations BRAF V600 dans le mélanome comprennent : le kit de détection THxID BRAF et le test de mutation Cobas 4800 BRAF V600)
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme >= 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme >= 10 mm avec tomodensitométrie (TDM) en spirale, imagerie par résonance magnétique (IRM) ou étriers par examen clinique
• Une thérapie antérieure est autorisée ; pour les patients inscrits dans la phase II de l'étude, les patients peuvent avoir reçu une immunothérapie préalable (y compris une forte dose d'IL-2, de l'ipilimumab, du nivolumab et d'autres anticorps anti-PD1/PDL1) ou une chimiothérapie ; cependant, un traitement antérieur par navitoclax, inhibiteur de BRAF et/ou inhibiteur de MEK ne sera pas autorisé
• Âge >= 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de navitoclax en association avec le dabrafenib et le trametinib chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1 x 10^9/L
• Hémoglobine >= 9 g/dl (les patients peuvent être transfusés à ce niveau)
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale OU > 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale autorisée si la bilirubine directe se situe dans la plage normale
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
• Temps de prothrombine (PT)/rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle (PTT) < 1,3 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Créatinine sérique =< 1,5 mg/dL OU clairance de la créatinine >= 50 mL/min/1,73 m^2
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche >= limite inférieure institutionnelle de la normale (LLN) par échocardiogramme (ECHO)
• Les patients doivent avoir un intervalle QT corrigé (QTc) inférieur à 480 msec
• Les effets du navitoclax, du dabrafenib et du trametinib sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode barrière de contrôle des naissances, ou abstinence ; la contraception hormonale n'est pas autorisée en raison d'interactions médicamenteuses qui peuvent rendre les contraceptifs hormonaux inefficaces ) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 4 mois après la fin de l'administration du médicament à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; sur la base d'études chez l'animal, il est également connu que le dabrafenib peut endommager les tissus qui fabriquent les spermatozoïdes ; cela peut entraîner une forme et une taille anormales des spermatozoïdes et entraîner une infertilité, qui peut être irréversible; la sécurité et l'efficacité de l'association dabrafenib et trametinib dans les populations pédiatriques n'ont pas été étudiées ; le dabrafénib ou l'association trametinib-dabrafenib ne doivent pas être administrés aux populations pédiatriques en dehors des essais cliniques
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux et ne doit présenter aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé ; si un patient a une capacité de prise de décision altérée, un représentant légalement autorisé, les patients seront autorisés à participer

Critère d'exclusion:

• SUJETS DE PHASE I UNIQUEMENT : les patients ne doivent pas avoir reçu de navitoclax auparavant, à moins que le patient n'ait reçu < 7 jours de navitoclax pour cette étude ou une autre et qu'il ait dû arrêter pour des raisons autres que la toxicité ou la progression de la maladie
• Patients ayant reçu une immunothérapie, une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 14 jours précédant la première dose de navitoclax, ou un traitement anticancéreux systémique antérieur (chimiothérapie à toxicité retardée, radiothérapie extensive, immunothérapie, thérapie biologique ou vaccinothérapie) au cours des 3 derniers jours semaines avant la première dose de dabrafenib et/ou trametinib ; schémas de chimiothérapie sans toxicité retardée au cours des 2 dernières semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ; les produits biologiques ne seront pas autorisés dans les 30 jours précédant ou pendant l'administration de navitoclax
• Les antécédents de navitoclax, d'inhibiteur de BRAF et d'inhibiteur de MEK sont interdits ; (les exceptions pour la phase I sont décrites ci-dessus)
• Les patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux ont reçu d'autres médicaments expérimentaux dans les 28 jours (ou cinq demi-vies, selon la plus courte ; avec un minimum de 14 jours à compter de la dernière dose) précédant la première dose du traitement à l'étude et pendant l'étude
• Les patients atteints de métastases leptoméningées ou cérébrales traitées ne sont pas éligibles à moins qu'il n'y ait une stabilité démontrée (documentée par imagerie) pendant> = 3 mois à compter de tout traitement antérieur de métastases leptoméningées ou cérébrales. Le traitement peut inclure une intervention chirurgicale, une radiothérapie ou une thérapie systémique. Les patients présentant des métastases leptoméningées ou cérébrales non traitées ou nécessitant des corticoïdes ne sont pas éligibles. Les sujets recevant une dose stable de corticostéroïdes > 1 mois ou qui n'ont plus pris de corticostéroïdes pendant au moins 2 semaines peuvent être recrutés avec l'approbation du moniteur médical du Programme d'évaluation de la thérapie contre le cancer (CTEP). Les sujets doivent également être hors anticonvulsivants inducteurs enzymatiques pendant> 4 semaines
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au navitoclax, dabrafenib ou trametinib, ou à des excipients ou au diméthylsulfoxyde (DMSO)
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection grave en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, un diabète non contrôlé ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le navitoclax, le dabrafenib et le trametinib peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère avec les médicaments à l'étude, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec les médicaments à l'étude
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné qui prédisent une interaction avec l'un des médicaments à l'étude ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec les médicaments à l'étude ; des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant ; il n'est pas nécessaire d'effectuer un test de dépistage du VIH lors du dépistage ; les patients séropositifs avec des charges virales indétectables, non sous traitement antirétroviral interactif et dont le nombre de CD4 est supérieur à 300/mm^3 peuvent être éligibles après discussion avec l'investigateur principal
• Antécédents d'une autre tumeur maligne ; exception : patients sans maladie depuis 3 ans (selon le type de tumeur étudié ou le contexte clinique, 3 ou 5 ans peuvent être utilisés ; par exemple, pour le mélanome avancé et les études pancréatiques, 3 ans sont plus appropriés en raison de l'agressivité de la maladie, tandis que 5 ans peuvent être plus appropriés pour le cancer de la prostate ou de l'ovaire ou le traitement adjuvant lorsque l'espérance de vie est plus longue), ou les patients ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanome complètement réséqué et/ou les patients atteints de tumeurs malignes secondaires indolentes, sont éligibles ; consulter le moniteur médical du CTEP en cas de doute sur la conformité des deuxièmes tumeurs malignes aux exigences précisées ci-dessus ; exception : les patients ayant des antécédents de tumeurs porteuses d'une mutation RAS ne sont pas éligibles, quel que soit l'intervalle de l'étude en cours ; un test RAS prospectif n'est pas requis ; cependant, si les résultats des tests RAS précédents sont connus, ils doivent être utilisés pour évaluer l'éligibilité
• Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonite

• Antécédents ou preuves actuelles/risque d'occlusion veineuse rétinienne (RVO) ou de rétinopathie séreuse centrale (CSR) :

  • Antécédents d'OVR ou de CSR, ou facteurs prédisposants à l'OVR ou à la CSR (p.
  • Pathologie rétinienne visible telle qu'évaluée par un examen ophtalmique considéré comme un facteur de risque d'OVR ou de RSC, comme la preuve d'un nouveau creusement du disque optique, la preuve de nouveaux défauts du champ visuel et une pression intraoculaire > 21 mmHg

• Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants :

  • Un intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Bazett QTcB >= 480 msec sur l'électrocardiographie de dépistage (ECG)
  • Antécédents ou preuves d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives (exception : les patients atteints de fibrillation auriculaire contrôlée pendant > 30 jours avant la randomisation sont éligibles)
  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde et angor instable), angioplastie coronarienne ou pose de stent dans les 6 mois précédant la randomisation
  • Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle> = classe II telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA)
  • Hypertension réfractaire au traitement définie comme une tension artérielle systolique > 140 mmHg et/ou diastolique > 90 mmHg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur
  • Morphologie anormale de la valve cardiaque (>= grade 2) documentée par échocardiogramme (les sujets présentant des anomalies de grade 1 [c'est-à-dire une régurgitation/sténose légère] peuvent être inclus dans l'étude ); les sujets présentant un épaississement valvulaire modéré ne doivent pas être inclus dans l'étude
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (les patients atteints d'une infection chronique ou éliminée par le VHB et le VHC sont éligibles); il n'est pas nécessaire d'effectuer des tests de dépistage du VHB et du VHC lors du dépistage
• Le sujet a une affection sous-jacente le prédisposant aux saignements ou présente actuellement des signes de saignement cliniquement significatif
• Le sujet a des antécédents récents de saignements associés à la thrombocytopénie non induits par la chimiothérapie dans l'année précédant la première dose du médicament à l'étude
• Antécédents de déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD)
• Toxicité non résolue du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0 (NCI CTCAE v. 5.0) grade 2 ou supérieur d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie ou d'une toxicité endocrinienne liée à l'immunothérapie (par ex. thyroïdite/hypothyroïdie, insuffisance surrénalienne, hypophysite) nécessitant un traitement substitutif, au moment de la randomisation
• En raison de la toxicité dose-limitante attendue de la thrombocytopénie, les médicaments concomitants suivants ne sont pas autorisés pendant l'administration de navitoclax : le clopidogrel, l'ibuprofène, le tirofiban, la warfarine et d'autres anticoagulants, médicaments ou suppléments à base de plantes qui affectent la fonction plaquettaire sont exclus, à l'exception de médicaments anticoagulants à faible dose (tels que l'héparine) utilisés pour maintenir la perméabilité d'un cathéter intraveineux central ; l'aspirine ne sera pas autorisée dans les 7 jours précédant la première dose de navitoclax ou pendant l'administration de navitoclax ; cependant, les sujets qui ont déjà reçu un traitement à l'aspirine pour la prévention de la thrombose peuvent reprendre une faible dose (c'est-à-dire un maximum de 100 mg par jour) d'aspirine si la numération plaquettaire est stable (>= 50 000/mm^3) pendant 6 semaines d'administration de navitoclax ; toutes les décisions concernant le traitement par aspirine seront déterminées par l'investigateur en collaboration avec le moniteur médical

• Utilisation actuelle d'un médicament interdit ; les médicaments ou thérapies non médicamenteuses suivants sont interdits :

  • Autre traitement anticancéreux pendant le traitement de l'étude ; (remarque : le mégestrol [Megace] est autorisé s'il est utilisé comme stimulant de l'appétit)
  • Un traitement concomitant avec des bisphosphonates est autorisé ; cependant, le traitement doit être initié avant la première dose du traitement à l'étude ; l'utilisation prophylactique des bisphosphonates chez les patients sans maladie osseuse n'est pas autorisée, sauf pour le traitement de l'ostéoporose
  • Étant donné que la composition, la pharmacocinétique (PK) et le métabolisme de nombreux suppléments à base de plantes sont inconnus, l'utilisation simultanée de tous les suppléments à base de plantes est interdite pendant l'étude (y compris, mais sans s'y limiter, le millepertuis, le kava, l'éphédra [ma huang] , ginkgo biloba, déhydroépiandrostérone [DHEA], yohimbe, palmier nain ou ginseng)
  • Anticoagulants ou agents antiplaquettaires à l'exception de l'aspirine à faible dose
• Des études précliniques indiquent que le navitoclax est métabolisé par le CYP3A4, est un inhibiteur modéré du CYP2C8 et est un inhibiteur puissant du CYP2C9 ; il existe également des preuves d'interactions avec le dabrafenib ; par conséquent, la prudence s'impose lors de l'administration concomitante de navitoclax avec des substrats du CYP2C8 et du CYP2C9 ; les substrats courants du CYP2C8 comprennent le paclitaxel, les statines et les glitazones, tandis que les substrats du CYP2C9 comprennent la phénytoïne ; dans la mesure du possible, les investigateurs doivent passer à d'autres médicaments ou surveiller de près les patients ; Les inhibiteurs du CYP3A tels que le kétoconazole et la clarithromycine ne sont pas autorisés 7 jours avant la première dose de navitoclax ou pendant l'administration de navitoclax

• Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A ou du CYP2C8 ne sont pas éligibles ; l'utilisation actuelle ou le traitement en cours prévu avec : des plantes médicinales (par exemple, le millepertuis), ou des inhibiteurs ou inducteurs puissants de la glycoprotéine de perméabilité (Pgp) ou de la protéine de résistance au cancer du sein 1 (Bcrp1) doivent également être exclus ; Voici quelques exemples d'agents :

  • Inducteurs puissants du CYP3A ou du CYP2C8, car les concentrations de dabrafenib peuvent être diminuées :

    • Antibiotiques : agents de la classe de la rifamycine (p. ex., rifampicine, rifabutine, rifapentine)
    • Anticonvulsivants : carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne, s-méphénytoïne
    • Divers : bosentan, millepertuis

  • Inhibiteurs puissants du CYP3A ou du CYP2C8 car les concentrations de dabrafenib peuvent être augmentées :

    • Antibiotiques : clarithromycine, télithromycine, troléandomycine
    • Antidépresseurs : néfazodone
    • Antifongiques : itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole
    • Hyperlipidémie : gemfibrozil
    • Antirétroviral : ritonavir, saquinavir, atazanavir
    • Divers : conivaptan