Testen van de toevoeging van Navitoclax aan de combinatie van Dabrafenib en Trametinib bij mensen met een BRAF-mutant melanoom

Inclusiecriteria:

• ALLEEN FASE I-ONDERWERPEN: Voorafgaande therapie is toegestaan; voor patiënten die deelnamen aan het fase I-gedeelte van de studie: patiënten kunnen een willekeurig aantal eerdere therapielijnen hebben gekregen, inclusief behandeling met een BRAF- en/of MEK-remmer; eerder gebruik van navitoclax is niet toegestaan, tenzij de patiënt < 7 dagen navitoclax-inleiding kreeg in deze of een andere studie en moest stoppen om andere redenen dan toxiciteit of ziekteprogressie

• Patiënten moeten een histologisch bevestigd, BRAF-mutant (V600E/K) melanoom hebben (moleculair bevestigd met behulp van een gevalideerde, in de handel verkrijgbare assay uitgevoerd in een door de Clinical Laboratory Improvement Act [CLIA] goedgekeurd laboratorium) dat metastatisch of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve maatregelen bestaan ​​niet of werken niet meer

  • Als de test in een CLIA-gecertificeerd laboratorium een ​​niet door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde methode gebruikte, moet er informatie over de test worden verstrekt; (Door de FDA goedgekeurde tests voor BRAF V600-mutaties bij melanoom omvatten: THxID BRAF-detectiekit en Cobas 4800 BRAF V600-mutatietest)
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm met conventionele technieken of als >= 10 mm met spiraal computertomografie (CT) scan, magnetische resonantie beeldvorming (MRI), of schuifmaten door klinisch onderzoek
• Voorafgaande therapie is toegestaan; voor patiënten die deelnamen aan het fase II-gedeelte van de studie, kunnen patiënten eerder immunotherapie (waaronder hoge doses IL-2, ipilimumab, nivolumab en andere anti-PD1/PDL1-antilichamen) of chemotherapie hebben gekregen; eerdere behandeling met navitoclax, BRAF-remmer en/of MEK-remmer is echter niet toegestaan
• Leeftijd >= 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van navitoclax in combinatie met dabrafenib en trametinib bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1 x 10^9/L
• Hemoglobine >= 9 g/dl (patiënten kunnen tot dit niveau worden getransfundeerd)
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal OF > 1,5 x institutionele bovengrens van normaal toegestaan ​​als direct bilirubine binnen normaal bereik ligt
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
• Protrombinetijd (PT)/international normalised ratio (INR) en partiële tromboplastinetijd (PTT) < 1,3 x bovengrens van normaal (ULN)
• Serumcreatinine =< 1,5 mg/dL OF creatinineklaring >= 50 ml/min/1,73 m^2
• Linkerventrikelejectiefractie >= institutionele ondergrens van normaal (LLN) door echocardiogram (ECHO)
• Patiënten moeten een gecorrigeerd QT (QTc)-interval hebben van minder dan 480 msec
• De effecten van navitoclax, dabrafenib en trametinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend; om deze reden moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen met partners die zwanger kunnen worden ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (barrièremethode voor anticonceptie of onthouding; hormonale anticonceptie is niet toegestaan ​​vanwege interacties tussen geneesmiddelen die hormonale anticonceptiva ondoeltreffend kunnen maken ) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 4 maanden na voltooiing van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze deelneemt aan deze studie, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen; op basis van studies bij dieren is ook bekend dat dabrafenib schade kan veroorzaken aan het weefsel dat sperma maakt; hierdoor kan het sperma abnormaal van vorm en grootte worden en kan dit leiden tot onvruchtbaarheid, die onomkeerbaar kan zijn; veiligheid en werkzaamheid van de combinatie van dabrafenib en trametinib bij pediatrische populaties zijn niet onderzocht; de combinatie van dabrafenib of trametinib-dabrafenib mag niet worden toegediend aan pediatrische populaties buiten klinische onderzoeken om
• In staat zijn om orale medicatie door te slikken en vast te houden en mogen geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen hebben die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen
• Het vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen; als een patiënt een verminderde beslissingsbevoegdheid heeft, een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger, patiënten mogen deelnemen

Uitsluitingscriteria:

• ALLEEN FASE I-ONDERWERPEN: Patiënten mogen niet eerder navitoclax hebben gekregen, tenzij de patiënt < 7 dagen navitoclax-inleiding kreeg in dit of een ander onderzoek en moest stoppen om andere redenen dan toxiciteit of ziekteprogressie
• Patiënten die immunotherapie, chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis navitoclax, of eerdere systemische antikankertherapie (chemotherapie met vertraagde toxiciteit, uitgebreide bestralingstherapie, immunotherapie, biologische therapie of vaccintherapie) in de afgelopen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis dabrafenib en/of trametinib; chemotherapieregimes zonder vertraagde toxiciteit in de laatste 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; biologische geneesmiddelen zijn niet toegestaan ​​binnen 30 dagen voorafgaand aan of tijdens de toediening van navitoclax
• Voorafgaande navitoclax, BRAF-remmer en MEK-remmer is verboden; (uitzonderingen voor Fase I zijn hierboven beschreven)
• Patiënten die andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen, hebben andere onderzoeksgeneesmiddelen gekregen binnen 28 dagen (of vijf halfwaardetijden, welke korter is; met een minimum van 14 dagen vanaf de laatste dosis) voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en tijdens de studie
• Patiënten met behandelde leptomeningeale of hersenmetastasen komen niet in aanmerking tenzij er stabiliteit is aangetoond (gedocumenteerd door beeldvorming) gedurende >= 3 maanden vanaf een eerdere behandeling van leptomeningeale of hersenmetastasen. De behandeling kan een operatie, bestraling of systemische therapie omvatten. Patiënten met onbehandelde leptomeningeale of hersenmetastasen of die corticosteroïden nodig hebben, komen niet in aanmerking. Proefpersonen die > 1 maand een stabiele dosis corticosteroïden gebruiken of die gedurende ten minste 2 weken geen corticosteroïden meer gebruiken, kunnen worden ingeschreven met goedkeuring van de medische monitor van het Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP). Proefpersonen moeten ook gedurende > 4 weken geen enzyminducerende anticonvulsiva gebruiken
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als navitoclax, dabrafenib of trametinib, of hulpstoffen of aan dimethylsulfoxide (DMSO)
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve ernstige infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, ongecontroleerde diabetes of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat navitoclax, dabrafenib en trametinib teratogene of abortieve effecten kunnen hebben; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met de onderzoeksgeneesmiddelen, moet borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met de onderzoeksgeneesmiddelen
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie ondergaan en waarvan wordt voorspeld dat ze een interactie aangaan met een van de onderzoeksgeneesmiddelen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met de onderzoeksgeneesmiddelen; passende onderzoeken zullen worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, indien geïndiceerd; het is niet nodig om hiv-testen uit te voeren bij de screening; patiënten die hiv-positief zijn met een niet-detecteerbare virale belasting, die geen interactie hebben met antiretrovirale therapie, en een CD4-telling van meer dan 300/mm^3 hebben, komen mogelijk in aanmerking na overleg met de hoofdonderzoeker
• Geschiedenis van een andere maligniteit; uitzondering: patiënten die 3 jaar ziektevrij zijn geweest (afhankelijk van het bestudeerde tumortype of de klinische setting, kan 3 of 5 jaar worden gebruikt; bijv. terwijl 5 jaar geschikter kan zijn voor prostaat- of eierstokkanker of adjuvante setting wanneer de levensverwachting langer is), of patiënten met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanome huidkanker en/of patiënten met indolente secundaire maligniteiten, in aanmerking komen; raadpleeg de medische monitor van CTEP als u niet zeker weet of tweede maligniteiten voldoen aan de hierboven gespecificeerde vereisten; uitzondering: patiënten met een voorgeschiedenis van RAS-mutatiepositieve tumoren komen niet in aanmerking, ongeacht het interval van de huidige studie; prospectieve RAS-testen zijn niet vereist; als de resultaten van eerdere RAS-testen echter bekend zijn, moeten deze worden gebruikt om te beoordelen of u in aanmerking komt
• Geschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis

• Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs/risico op retinale veneuze occlusie (RVO) of centrale sereuze retinopathie (CSR):

  • Voorgeschiedenis van RVO of CSR, of predisponerende factoren voor RVO of CSR (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, ongecontroleerde systemische ziekte zoals hypertensie, diabetes mellitus of voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen)
  • Zichtbare netvliespathologie zoals beoordeeld door oogheelkundig onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO of CSR, zoals bewijs van nieuwe cupping van de optische schijf, bewijs van nieuwe gezichtsvelddefecten en intraoculaire druk> 21 mmHg

• Geschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende:

  • Een QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Bazett QTcB >= 480 msec bij screening-elektrocardiografie (ECG)
  • Geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën (uitzondering: patiënten met gecontroleerd atriumfibrilleren gedurende > 30 dagen voorafgaand aan randomisatie komen in aanmerking)
  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct en onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
  • Geschiedenis of bewijs van huidige >= klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA)
  • Behandeling-refractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch > 140 mmHg en/of diastolisch > 90 mmHg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensieve therapie
  • Abnormale hartklepmorfologie (>= graad 2) gedocumenteerd door echocardiogram (proefpersonen met graad 1 afwijkingen [d.w.z. milde regurgitatie/stenose] kunnen worden opgenomen in onderzoek); proefpersonen met matige klepverdikking mogen niet worden opgenomen in de studie
• Bekende voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) (patiënten met een chronische of verdwenen HBV- en HCV-infectie komen in aanmerking); het is niet nodig om HBV- en HCV-testen uit te voeren bij de screening
• Proefpersoon heeft een onderliggende aandoening waardoor hij vatbaar is voor bloedingen of vertoont momenteel tekenen van klinisch significante bloedingen
• Proefpersoon heeft een recente geschiedenis van niet door chemotherapie geïnduceerde trombocytopenische-geassocieerde bloedingen binnen 1 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Een voorgeschiedenis van glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD)-deficiëntie
• Onopgeloste toxiciteit van National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versie 5.0 (NCI CTCAE v. 5.0) graad 2 of hoger van eerdere antikankertherapie, behalve alopecia of een endocriene toxiciteit gerelateerd aan immunotherapie (bijv. thyroïditis/hypothyreoïdie, bijnierinsufficiëntie, hypofysitis) waarvoor vervangingstherapie nodig is op het moment van randomisatie
• Vanwege de verwachte dosisbeperkende toxiciteit van trombocytopenie, zijn de volgende gelijktijdige geneesmiddelen niet toegestaan ​​tijdens toediening van navitoclax: clopidogrel, ibuprofen, tirofiban, warfarine en andere anticoagulantia, geneesmiddelen of kruidensupplementen die de bloedplaatjesfunctie beïnvloeden, zijn uitgesloten, met uitzondering van laaggedoseerde anticoagulantia (zoals heparine) die worden gebruikt om de doorgankelijkheid van een centrale intraveneuze katheter te behouden; aspirine is niet toegestaan ​​binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis navitoclax of tijdens toediening van navitoclax; proefpersonen die eerder een aspirine-therapie hebben gekregen voor trombosepreventie kunnen echter een lage dosis (d.w.z. maximaal 100 mg QD) aspirine hervatten als het aantal bloedplaatjes stabiel is (>= 50.000/mm^3) gedurende 6 weken navitoclax-toediening; alle beslissingen met betrekking tot behandeling met aspirinetherapie worden bepaald door de onderzoeker in samenwerking met de medische monitor

• Actueel gebruik van een verboden medicijn; de volgende medicijnen of niet-medicamenteuze therapieën zijn verboden:

  • Andere antikankertherapie tijdens studiebehandeling; (let op: megestrol [Megace] indien gebruikt als eetlustopwekker is toegestaan)
  • Gelijktijdige behandeling met bisfosfonaten is toegestaan; de behandeling moet echter worden gestart vóór de eerste dosis studietherapie; profylactisch gebruik van bisfosfonaten bij patiënten zonder botziekte is niet toegestaan, behalve voor de behandeling van osteoporose
  • Omdat de samenstelling, farmacokinetiek (PK) en het metabolisme van veel kruidensupplementen onbekend zijn, is het gelijktijdig gebruik van alle kruidensupplementen tijdens het onderzoek verboden (inclusief, maar niet beperkt tot, sint-janskruid, kava, ephedra [ma huang] , ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, zaagpalmetto of ginseng)
  • Anticoagulantia of plaatjesaggregatieremmers, met uitzondering van een lage dosis aspirine
• Preklinische onderzoeken geven aan dat navitoclax wordt gemetaboliseerd door CYP3A4, een matige remmer is van CYP2C8 en een sterke remmer is van CYP2C9; er zijn ook aanwijzingen voor interacties met dabrafenib; daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van navitoclax met CYP2C8- en CYP2C9-substraten; gebruikelijke CYP2C8-substraten omvatten paclitaxel, statines en glitazonen, terwijl CYP2C9-substraten fenytoïne omvatten; indien mogelijk moeten onderzoekers overschakelen op alternatieve medicatie of de patiënten nauwlettend volgen; CYP3A-remmers zoals ketoconazol en claritromycine zijn niet toegestaan ​​7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis navitoclax of tijdens toediening van navitoclax

• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren van CYP3A of CYP2C8 zijn, komen niet in aanmerking; huidig ​​gebruik van, of voorgenomen lopende behandeling met: kruidenremedies (bijv. sint-janskruid), of sterke remmers of inductoren van permeabiliteit-glycoproteïne (Pgp) of borstkankerresistentie-eiwit 1 (Bcrp1) moeten ook worden uitgesloten; hieronder zijn een paar voorbeelden van de agenten:

  • Sterke inductoren van CYP3A of CYP2C8, aangezien concentraties van dabrafenib kunnen worden verlaagd:

    • Antibiotica: middelen van de rifamycineklasse (bijv. rifampicine, rifabutine, rifapentine)
    • Anticonvulsiva: carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne, s-mefenytoïne
    • Diversen: bosentan, sint-janskruid

  • Sterke remmers van CYP3A of CYP2C8 aangezien concentraties van dabrafenib verhoogd kunnen zijn:

    • Antibiotica: claritromycine, telitromycine, troleandomycine
    • Antidepressiva: nefazodon
    • Antischimmelmiddelen: itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol
    • Hyperlipidemie: gemfibrozil
    • Antiretrovirale middelen: ritonavir, saquinavir, atazanavir
    • Diversen: conivaptan