BRAF 変異型黒色腫患者におけるダブラフェニブとトラメチニブの併用療法への Navitoclax の追加の試験

包含基準:

• フェーズ I 被験者のみ: 以前の治療は許可されます。研究の第I相部分に登録された患者の場合、患者は、BRAFおよび/またはMEK阻害剤による治療を含む、任意の数の以前の治療を受けている可能性があります。以前の navitoclax の使用は許可されません。ただし、患者がこの研究または別の研究で 7 日未満の navitoclax 導入を受け、毒性または疾患の進行以外の理由で中止しなければならなかった場合を除きます。

• -患者は組織学的に確認されたBRAF変異（V600E / K）黒色腫（臨床検査改善法[CLIA]で承認された検査室で行われた検証済みの市販のアッセイを使用して分子的に確認された）を持っている必要があります転移性または切除不能であり、標準的な治療法は存在しないか、もはや有効ではありません

  • CLIA 認定ラボでのテストで食品医薬品局 (FDA) が承認していない方法を使用した場合、アッセイに関する情報を提供する必要があります。 (メラノーマにおける BRAF V600 変異の FDA 承認検査には、THxID BRAF 検出キットおよび Cobas 4800 BRAF V600 変異検査が含まれます)
• 患者は測定可能な疾患を持っている必要があります。これは、少なくとも 1 つの次元で正確に測定できる少なくとも 1 つの病変として定義されます (非結節性病変の場合は記録される最長直径、結節性病変の場合は短軸)、従来の技術で >= 20 mm または>= 10 mm で、スパイラル コンピュータ断層撮影 (CT) スキャン、磁気共鳴画像法 (MRI)、または臨床検査によるキャリパー
• 以前の治療は許可されています。研究の第II相部分に登録された患者の場合、患者は以前に免疫療法（高用量のIL-2、イピリムマブ、ニボルマブ、およびその他の抗PD1 / PDL1抗体を含む）または化学療法を受けている可能性があります。ただし、以前の navitoclax、BRAF 阻害剤および/または MEK 阻害剤療法は許可されません。
• 年齢 >= 18 歳。 18歳未満の患者におけるダブラフェニブおよびトラメチニブと併用したナビトクラックスの使用に関する投薬または有害事象のデータは現在入手できないため、子供はこの研究から除外されますが、将来の小児科試験の対象となります
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 1 (カルノフスキー >= 70%)
• 3か月以上の平均余命
• 白血球 >= 3,000/mcL
• 絶対好中球数 >= 1 x 10^9/L
• ヘモグロビン >= 9 g/dl (患者はこのレベルまで輸血される場合があります)
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 総ビリルビン = < 1.5 x 組織の正常上限値または > 1.5 x 組織の正常上限値 (直接ビリルビン値が正常範囲内の場合)
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) = < 2.5 x 施設の正常上限
• -プロトロンビン時間（PT）/国際正規化比（INR）および部分トロンボプラスチン時間（PTT） < 1.3 x 正常上限（ULN）
• 血清クレアチニン =< 1.5 mg/dL またはクレアチニンクリアランス >= 50 mL/分/1.73 m^2
• 左心室駆出率 >= 心エコー図 (ECHO) による施設の正常下限 (LLN)
• -患者は480ミリ秒未満の補正QT（QTc）間隔を持っている必要があります
• navitoclax、dabrafenib、trametinib が発育中のヒト胎児に及ぼす影響は不明です。このため、出産の可能性のある女性と出産の可能性のあるパートナーを持つ男性は、適切な避妊法（避妊法または禁欲のバリア法）を使用することに同意する必要があります。 ) 試験登録前、試験参加期間中、および治験薬投与完了後 4 か月間。この研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。動物での研究に基づいて、ダブラフェニブが精子を作る組織に損傷を与える可能性があることも知られています。これにより、精子の形状やサイズが異常になり、不妊症につながる可能性があり、これは元に戻すことができない場合があります。小児集団におけるダブラフェニブとトラメチニブの併用の安全性と有効性は調査されていません。ダブラフェニブまたはトラメチニブとダブラフェニブの併用は、臨床試験以外の小児集団に投与すべきではありません
• -経口薬を飲み込んで保持することができ、吸収不良症候群や胃や腸の大切除などの吸収を変える可能性のある臨床的に重大な胃腸の異常があってはなりません
• 書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲;患者が意思決定能力に障害がある場合、法的に権限を与えられた代理人、患者は参加を許可されます

除外基準:

• フェーズ I 被験者のみ: 患者がこの研究または別の研究で 7 日未満の navitoclax 導入を受け、毒性または疾患の進行以外の理由で中止しなければならなかった場合を除き、患者は以前に navitoclax を投与されてはなりません。
• -navitoclaxの初回投与前14日以内に免疫療法、化学療法または放射線療法を受けた患者、または以前の全身抗がん療法（遅延毒性を伴う化学療法、広範な放射線療法、免疫療法、生物学的療法、またはワクチン療法）過去3以内ダブラフェニブおよび/またはトラメチニブの初回投与の数週間前;研究治療の初回投与前の過去2週間以内に遅延毒性のない化学療法レジメン。 navitoclax 投与前または投与中の 30 日間は生物製剤を使用できません。
• 以前の navitoclax、BRAF 阻害剤、および MEK 阻害剤は禁止されています。 (フェーズ I の例外は上記で説明されています)
• -他の治験薬を投与されている患者は、28日以内（または5半減期のいずれか短い方、最後の投与から最低14日以内）に他の治験薬を投与された 研究治療の最初の投与前および研究中
• 軟膜髄膜または脳転移の治療を受けた患者は、以前の軟膜髄膜または脳転移の治療から3か月以上の安定性が実証されていない限り（画像検査で記録）、適格ではありません。 治療には、手術、放射線または全身療法が含まれる場合があります。 未治療の軟髄膜または脳転移のある患者、またはコルチコステロイドを必要とする患者は適格ではありません。 コルチコステロイドの安定した用量を1か月以上使用している被験者、またはコルチコステロイドを少なくとも2週間使用していない被験者は、癌治療評価プログラム（CTEP）の承認を得て登録できます。医療モニター。 -被験者はまた、4週間以上酵素誘発性抗けいれん薬を服用していない必要があります
• -navitoclax、dabrafenib、またはtrametinib、または賦形剤、またはジメチルスルホキシド（DMSO）に類似した化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• -進行中または活動性の重篤な感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、制御されていない糖尿病、または研究要件への準拠を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患
• navitoclax、dabrafenib、およびtrametinibには催奇形性または流産作用がある可能性があるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。研究薬による母親の治療に続いて、授乳中の乳児に有害事象が発生する未知の潜在的なリスクがあるため、母親が研究薬で治療されている場合は母乳育児を中止する必要があります
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性患者で、併用抗レトロウイルス療法を受けており、治験薬のいずれかと相互作用すると予測される患者は、治験薬との薬物動態学的相互作用の可能性があるため不適格です。必要に応じて、併用抗レトロウイルス療法を受けている患者で適切な研究が行われます。スクリーニング時にHIV検査を実施する必要はありません。ウイルス量が検出不能で、相互作用する抗レトロウイルス療法を受けておらず、CD4数が300/mm^3を超えるHIV陽性患者
• 別の悪性腫瘍の病歴;例外: 3 年間無病である患者 (研究対象の腫瘍の種類または臨床状況に応じて、3 年または 5 年を使用できます。たとえば、進行性黒色腫および膵臓の研究では、疾患の進行性のため、3 年の方が適切です。前立腺がんまたは卵巣がん、または平均余命が長い場合のアジュバント設定には5年がより適切な場合があります）、または完全に切除された非黒色腫皮膚がんの病歴を持つ患者および/または無痛性二次悪性腫瘍の患者が適格です。二次悪性腫瘍が上記の要件を満たしているかどうか不明な場合は、CTEP 医療モニターに相談してください。例外: RAS 変異陽性腫瘍の既往歴のある患者は、現在の研究からの間隔に関係なく適格ではありません。前向き RAS テストは必要ありません。ただし、以前の RAS テストの結果がわかっている場合は、適格性の評価に使用する必要があります。
• -間質性肺疾患または肺炎の病歴

• -網膜静脈閉塞症（RVO）または中心性漿液性網膜症（CSR）の履歴または現在の証拠/リスク：

  • -RVOまたはCSRの病歴、またはRVOまたはCSRの素因（制御されていない緑内障または高眼圧症、高血圧などの制御されていない全身性疾患、真性糖尿病、または過粘稠度または凝固亢進症候群の病歴など）
  • -新しい視神経乳頭のカッピングの証拠、新しい視野欠損の証拠、眼圧> 21 mmHgなど、RVOまたはCSRの危険因子と見なされる眼科検査によって評価される目に見える網膜の病理学

• -次のいずれかを含む心血管リスクの履歴または証拠：

  • -バゼットの式QTcBを使用して心拍数に対して補正されたQT間隔> =心電図検査（ECG）で480ミリ秒
  • -現在の臨床的に重要な制御されていない不整脈の病歴または証拠（例外：無作為化前の30日以上の心房細動が制御されている患者は適格です）
  • -無作為化前6か月以内の急性冠症候群（心筋梗塞および不安定狭心症を含む）、冠動脈形成術、またはステント留置術の病歴
  • -現在のクラスII以上のうっ血性心不全の病歴または証拠 ニューヨーク心臓協会（NYHA）の機能分類システムによって定義されています
  • -収縮期血圧> 140 mmHgおよび/または拡張期血圧> 90 mmHgとして定義され、降圧療法によって制御できない治療抵抗性高血圧症
  • -心エコー図によって記録された異常な心臓弁の形態（> =グレード2）（グレード1の異常[すなわち、軽度の逆流/狭窄]を有する被験者は研究に参加できます）;中等度の弁肥厚のある被験者は研究に参加すべきではありません
• -B型肝炎ウイルス（HBV）、またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染の既知の病歴（慢性またはクリアされたHBVおよびHCV感染の患者は適格です）;スクリーニング時にHBVおよびHCV検査を実施する必要はありません
• -被験者は出血の素因となる基礎疾患を持っているか、現在臨床的に重大な出血の兆候を示しています
• -被験者は、治験薬の最初の投与前の1年以内に非化学療法誘発性血小板減少症関連出血の最近の病歴を持っています
• グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ（G6PD）欠損症の病歴
• -National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events、バージョン 5.0 (NCI CTCAE v. 5.0) の未解決の毒性は、脱毛症または免疫療法に関連する内分泌毒性 (例えば、 無作為化時に補充療法を必要とする甲状腺炎/甲状腺機能低下症、副腎不全、下垂体炎)
• 血小板減少症の用量制限毒性が予想されるため、navitoclax 投与中は次の併用薬は許可されません。中心静脈カテーテルの開存性を維持するために使用される低用量の抗凝固薬 (ヘパリンなど)。 navitoclax の初回投与前 7 日間または navitoclax 投与中は、アスピリンの使用は許可されません。ただし、以前に血栓症予防のためにアスピリン療法を受けたことがある被験者は、血小板数が 6 週間の navitoclax 投与を通じて安定している場合 (>= 50,000/mm^3)、低用量 (すなわち、最大 100 mg QD) のアスピリンを再開することができます。アスピリン療法による治療に関するすべての決定は、治験責任医師と医療モニターによって決定されます。

• 禁止薬物の現在の使用;以下の薬物療法または非薬物療法は禁止されています。

  • -研究治療中の他の抗がん療法; （注：食欲増進剤として使用する場合、メゲストロール［メガエース］は許可されています）
  • ビスフォスフォネートによる同時治療は許可されています。ただし、治験療法の初回投与前に治療を開始する必要があります。骨粗鬆症の治療を除いて、骨疾患のない患者へのビスフォスフォネートの予防的使用は許可されていません。
  • 多くのハーブサプリメントの組成、薬物動態（PK）、および代謝が不明であるため、研究中はすべてのハーブサプリメントの同時使用が禁止されています（セントジョンズワート、カバ、マオウ[ma huang]を含むが、これらに限定されません） 、イチョウ葉、デヒドロエピアンドロステロン [DHEA]、ヨヒンベ、ノコギリパルメット、高麗人参)
  • 低用量のアスピリンを除く抗凝固薬または抗血小板薬
• 前臨床試験では、ナビトクラックスが CYP3A4 によって代謝され、CYP2C8 の中程度の阻害剤であり、CYP2C9 の強力な阻害剤であることが示されています。ダブラフェニブとの相互作用の証拠もあります。したがって、CYP2C8 および CYP2C9 基質と同時に navitoclax を投与する場合は注意が必要です。一般的な CYP2C8 基質にはパクリタキセル、スタチン、グリタゾンが含まれますが、CYP2C9 基質にはフェニトインが含まれます。可能であれば、研究者は代替薬に切り替えるか、患者を注意深く監視する必要があります。ケトコナゾールやクラリスロマイシンなどの CYP3A 阻害剤は、navitoclax の初回投与の 7 日前または navitoclax 投与中は許可されません

• -CYP3AまたはCYP2C8の強力な阻害剤または誘導剤である薬物または物質を投与されている患者は不適格です。以下の薬草療法（セントジョンズワートなど）、または透過性糖タンパク質（Pgp）または乳がん耐性タンパク質1（Bcrp1）の強力な阻害剤または誘導剤の現在の使用、または継続中の治療を意図しているものも除外する必要があります。以下に、エージェントの例をいくつか示します。

  • ダブラフェニブの濃度が低下する可能性があるため、CYP3A または CYP2C8 の強力なインデューサー:

    • 抗生物質：リファマイシン系薬剤（例：リファンピン、リファブチン、リファペンチン）
    • 抗けいれん薬：カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、s-メフェニトイン
    • その他：ボセンタン、セントジョンズワート

  • ダブラフェニブの濃度が上昇する可能性があるため、CYP3A または CYP2C8 の強力な阻害剤:

    • 抗生物質：クラリスロマイシン、テリスロマイシン、トロレアンドマイシン
    • 抗うつ薬：ネファゾドン
    • 抗真菌剤：イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール
    • 高脂血症：ゲムフィブロジル
    • 抗レトロウイルス薬：リトナビル、サキナビル、アタザナビル
    • その他：コニバプタン