Testen der Zugabe von Navitoclax zur Kombination von Dabrafenib und Trametinib bei Patienten mit Melanomen mit BRAF-Mutation

Einschlusskriterien:

• NUR TEILNEHMER DER PHASE I: Vorherige Therapie ist erlaubt; bei Patienten, die in den Phase-I-Teil der Studie aufgenommen wurden, können die Patienten eine beliebige Anzahl vorheriger Therapielinien erhalten haben, einschließlich einer Behandlung mit einem BRAF- und/oder MEK-Inhibitor; Eine frühere Anwendung von Navitoclax ist nicht zulässig, es sei denn, der Patient erhielt Navitoclax in dieser oder einer anderen Studie < 7 Tage als Einleitung und musste aus anderen Gründen als Toxizität oder Krankheitsprogression abbrechen

• Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes, BRAF-mutiertes (V600E/K) Melanom haben (molekular bestätigt unter Verwendung eines validierten, kommerziell erhältlichen Assays, der in einem vom Clinical Laboratory Improvement Act [CLIA] zugelassenen Labor durchgeführt wurde), das metastasiert oder nicht resezierbar ist und für das Standard-Heilungsmaßnahmen ausreichen nicht vorhanden oder nicht mehr wirksam sind

  • Wenn der Test in einem CLIA-zertifizierten Labor eine nicht von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Methode verwendet, müssen Informationen über den Assay bereitgestellt werden; (Zu den von der FDA zugelassenen Tests für BRAF-V600-Mutationen bei Melanomen gehören: THxID BRAF Detection Kit und Cobas 4800 BRAF V600-Mutationstest)
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) mit konventionellen Techniken oder als >= 20 mm genau gemessen werden kann >= 10 mm mit Spiral-Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung
• Eine vorherige Therapie ist erlaubt; bei Patienten, die in den Phase-II-Teil der Studie aufgenommen wurden, haben die Patienten möglicherweise eine vorherige Immuntherapie (einschließlich hochdosiertem IL-2, Ipilimumab, Nivolumab und andere Anti-PD1/PDL1-Antikörper) oder eine Chemotherapie erhalten; Eine vorherige Therapie mit Navitoclax, BRAF-Inhibitoren und/oder MEK-Inhibitoren ist jedoch nicht zulässig
• Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Navitoclax in Kombination mit Dabrafenib und Trametinib bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien infrage
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1 x 10^9/L
• Hämoglobin >= 9 g/dl (Patienten können auf diesen Wert transfundiert werden)
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes ODER > 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes zulässig, wenn direktes Bilirubin im Normalbereich liegt
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Prothrombinzeit (PT)/international normalisiertes Verhältnis (INR) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) < 1,3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Serum-Kreatinin = < 1,5 mg/dl ODER Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min/1,73 m^2
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion >= institutionelle Untergrenze des Normalwerts (LLN) durch Echokardiogramm (ECHO)
• Die Patienten müssen ein korrigiertes QT (QTc)-Intervall von weniger als 480 ms haben
• Die Auswirkungen von Navitoclax, Dabrafenib und Trametinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit gebärfähigen Partnern einer angemessenen Verhütung zustimmen (Barrieremethode der Empfängnisverhütung oder Abstinenz; hormonelle Verhütung ist aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen, die hormonelle Verhütungsmittel unwirksam machen können, nicht erlaubt ) vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung des Studienmedikaments; sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Basierend auf tierexperimentellen Studien ist auch bekannt, dass Dabrafenib das Gewebe schädigen kann, das Spermien produziert; dies kann zu einer abnormalen Form und Größe der Spermien und zu einer möglicherweise irreversiblen Unfruchtbarkeit führen; Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination von Dabrafenib und Trametinib bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht untersucht; Dabrafenib oder die Trametinib-Dabrafenib-Kombination sollte Kindern und Jugendlichen außerhalb klinischer Studien nicht verabreicht werden
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten und darf keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien aufweisen, die die Resorption verändern können, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen; bei eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit eines Patienten ist ein gesetzlich vertretungsberechtigter Patient teilnahmeberechtigt

Ausschlusskriterien:

• NUR TEILNEHMER DER PHASE I: Die Patienten dürfen zuvor kein Navitoclax erhalten haben, es sei denn, der Patient erhielt Navitoclax in dieser oder einer anderen Studie für weniger als 7 Tage und musste aus anderen Gründen als Toxizität oder Krankheitsprogression abbrechen
• Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Navitoclax eine Immuntherapie, Chemotherapie oder Strahlentherapie oder innerhalb der letzten 3 Tage eine systemische Krebstherapie (Chemotherapie mit verzögerter Toxizität, ausgedehnte Strahlentherapie, Immuntherapie, biologische Therapie oder Impfstofftherapie) erhalten haben Wochen vor der ersten Dosis von Dabrafenib und/oder Trametinib; Chemotherapieschemata ohne verzögerte Toxizität innerhalb der letzten 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung; Biologika sind innerhalb von 30 Tagen vor oder während der Navitoclax-Verabreichung nicht erlaubt
• Vorherige Navitoclax, BRAF-Inhibitoren und MEK-Inhibitoren sind verboten; (Ausnahmen für Phase I sind oben beschrieben)
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten, haben innerhalb von 28 Tagen (oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist; mit einem Minimum von 14 Tagen nach der letzten Dosis) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und während der Studie andere Prüfmedikamente erhalten
• Patienten mit behandelten Leptomeningeal- oder Hirnmetastasen sind nicht förderfähig, es sei denn, es wurde eine Stabilität (dokumentiert durch Bildgebung) für >= 3 Monate nach einer vorherigen Behandlung von Leptomeningeal- oder Hirnmetastasen nachgewiesen. Die Behandlung kann eine Operation, Bestrahlung oder systemische Therapie umfassen. Patienten mit unbehandelten leptomeningealen oder Hirnmetastasen oder Patienten, die Kortikosteroide benötigen, sind nicht geeignet. Patienten, die eine stabile Dosis von Kortikosteroiden > 1 Monat erhalten oder die Kortikosteroide seit mindestens 2 Wochen abgesetzt haben, können mit Genehmigung des medizinischen Monitors des Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) aufgenommen werden. Die Probanden müssen außerdem > 4 Wochen lang keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva einnehmen
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Navitoclax, Dabrafenib oder Trametinib oder Hilfsstoffe oder auf Dimethylsulfoxid (DMSO) zurückzuführen sind
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive schwere Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, unkontrollierter Diabetes oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Navitoclax, Dabrafenib und Trametinib teratogene oder abortive Wirkungen haben können; Da nach der Behandlung der Mutter mit den Studienmedikamenten ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit den Studienmedikamenten behandelt wird
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie, die voraussichtlich mit einem der Studienmedikamente interagieren, sind aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit den Studienmedikamenten nicht geeignet; geeignete Studien werden bei Patienten durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist; es ist nicht notwendig, beim Screening einen HIV-Test durchzuführen; Patienten, die HIV-positiv mit nicht nachweisbarer Viruslast sind, keine interagierende antiretrovirale Therapie erhalten und CD4-Zahlen über 300/mm^3 haben, können nach Rücksprache mit dem leitenden Prüfarzt in Frage kommen
• Geschichte einer anderen Malignität; Ausnahme: Patienten, die seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei sind (je nach untersuchtem Tumortyp oder klinischem Umfeld können 3 oder 5 Jahre verwendet werden; z. B. sind für fortgeschrittene Melanom- und Pankreasstudien 3 Jahre aufgrund der Aggressivität der Krankheit angemessener, während 5 Jahre für Prostata- oder Eierstockkrebs oder eine adjuvante Behandlung bei längerer Lebenserwartung angemessener sein können), oder Patienten mit einer Vorgeschichte von vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs und/oder Patienten mit indolenten sekundären Malignomen sind förderfähig; Konsultieren Sie den medizinischen Monitor des CTEP, wenn Sie sich nicht sicher sind, ob Zweitmalignome die oben genannten Anforderungen erfüllen. Ausnahme: Patienten mit RAS-Mutations-positiven Tumoren in der Vorgeschichte sind nicht geeignet, unabhängig vom Intervall von der aktuellen Studie; prospektive RAS-Tests sind nicht erforderlich; Wenn jedoch die Ergebnisse früherer RAS-Tests bekannt sind, müssen sie bei der Beurteilung der Eignung verwendet werden
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis

• Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise/Risiko eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder einer zentralen serösen Retinopathie (CSR):

  • RVO oder CSR in der Anamnese oder prädisponierende Faktoren für RVO oder CSR (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder okulare Hypertonie, unkontrollierte systemische Erkrankung wie Bluthochdruck, Diabetes mellitus oder Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome in der Vorgeschichte)
  • Sichtbare Netzhautpathologie, beurteilt durch ophthalmologische Untersuchung, die als Risikofaktor für RVO oder CSR angesehen wird, wie z. B. Anzeichen einer neuen Papillenschröpfen, Anzeichen neuer Gesichtsfelddefekte und Augeninnendruck > 21 mmHg

• Anamnese oder Hinweise auf ein kardiovaskuläres Risiko, einschließlich eines der folgenden:

  • Ein QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Bazett-Formel QTcB >= 480 ms bei Screening-Elektrokardiographie (EKG)
  • Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien (Ausnahme: Patienten mit kontrolliertem Vorhofflimmern für > 30 Tage vor der Randomisierung sind geeignet)
  • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt und instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stent innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung
  • Vorgeschichte oder Nachweis einer aktuellen dekompensierten Herzinsuffizienz >= Klasse II gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association (NYHA).
  • Therapierefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 140 mmHg systolisch und/oder > 90 mmHg diastolisch, der nicht durch eine antihypertensive Therapie kontrolliert werden kann
  • Abnormale Herzklappenmorphologie (>= Grad 2), dokumentiert durch Echokardiogramm (Probanden mit Anomalien Grad 1 [d. h. leichte Regurgitation/Stenose] können in die Studie aufgenommen werden); Patienten mit mäßiger Herzklappenverdickung sollten nicht in die Studie aufgenommen werden
• Bekannte Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte (Patienten mit chronischer oder ausgeheilter HBV- und HCV-Infektion sind geeignet); es ist nicht notwendig, HBV- und HCV-Tests beim Screening durchzuführen
• Das Subjekt hat eine zugrunde liegende Erkrankung, die es für Blutungen prädisponiert, oder zeigt derzeit Anzeichen einer klinisch signifikanten Blutung
• Der Proband hat innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine jüngere Vorgeschichte von nicht chemotherapieinduzierten thrombozytopeniebedingten Blutungen
• Eine Vorgeschichte von Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel
• Ungelöste Toxizität gemäß National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 5.0 (NCI CTCAE v. 5.0) Grad 2 oder höher von einer früheren Krebstherapie, mit Ausnahme von Alopezie oder einer endokrinen Toxizität im Zusammenhang mit einer Immuntherapie (z. Thyreoiditis/Hypothyreose, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis), die zum Zeitpunkt der Randomisierung eine Ersatztherapie erforderten
• Aufgrund der zu erwartenden dosisbegrenzenden Toxizität einer Thrombozytopenie sind die folgenden Begleitmedikationen während der Navitoclax-Verabreichung nicht erlaubt: Clopidogrel, Ibuprofen, Tirofiban, Warfarin und andere Antikoagulantien, Medikamente oder pflanzliche Präparate, die die Thrombozytenfunktion beeinflussen, sind ausgeschlossen, mit Ausnahme von niedrig dosierte gerinnungshemmende Medikamente (wie Heparin), die verwendet werden, um die Durchgängigkeit eines zentralen intravenösen Katheters aufrechtzuerhalten; Aspirin ist innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Navitoclax-Dosis oder während der Navitoclax-Verabreichung nicht erlaubt; Patienten, die zuvor eine Aspirin-Therapie zur Thromboseprävention erhalten haben, können jedoch eine niedrige Aspirin-Dosis (d. h. maximal 100 mg QD) wieder aufnehmen, wenn die Thrombozytenzahlen über 6 Wochen der Navitoclax-Verabreichung stabil sind (>= 50.000/mm^3); Alle Entscheidungen bezüglich der Behandlung mit Aspirin werden vom Prüfarzt in Zusammenarbeit mit dem medizinischen Monitor getroffen

• Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments; Folgende Medikamente oder nicht-medikamentöse Therapien sind verboten:

  • Andere Krebstherapie während der Studienbehandlung; (Hinweis: Megestrol [Megace] ist als Appetitanreger erlaubt)
  • Eine gleichzeitige Behandlung mit Bisphosphonaten ist zulässig; die Behandlung muss jedoch vor der ersten Dosis der Studientherapie begonnen werden; Die prophylaktische Anwendung von Bisphosphonaten bei Patienten ohne Knochenerkrankung ist nicht zulässig, außer zur Behandlung von Osteoporose
  • Da Zusammensetzung, Pharmakokinetik (PK) und Metabolismus vieler pflanzlicher Präparate unbekannt sind, ist die gleichzeitige Anwendung aller pflanzlichen Präparate während der Studie verboten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Johanniskraut, Kava, Ephedra [ma huang] , Ginkgo Biloba, Dehydroepiandrosteron [DHEA], Yohimbe, Sägepalme oder Ginseng)
  • Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmer mit Ausnahme von niedrig dosiertem Aspirin
• Präklinische Studien weisen darauf hin, dass Navitoclax durch CYP3A4 metabolisiert wird, ein mäßiger Inhibitor von CYP2C8 und ein starker Inhibitor von CYP2C9 ist; es gibt auch Hinweise auf Wechselwirkungen mit Dabrafenib; daher ist Vorsicht geboten, wenn Navitoclax gleichzeitig mit CYP2C8- und CYP2C9-Substraten verabreicht wird; übliche CYP2C8-Substrate umfassen Paclitaxel, Statine und Glitazone, während CYP2C9-Substrate Phenytoin umfassen; Wenn möglich, sollten die Prüfärzte auf alternative Medikamente umstellen oder die Patienten engmaschig überwachen; CYP3A-Inhibitoren wie Ketoconazol und Clarithromycin sind 7 Tage vor der ersten Navitoclax-Dosis oder während der Navitoclax-Gabe nicht erlaubt

• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A oder CYP2C8 sind, sind nicht geeignet; die aktuelle Anwendung oder beabsichtigte laufende Behandlung mit: pflanzlichen Heilmitteln (z. B. Johanniskraut) oder starken Inhibitoren oder Induktoren des Permeabilitäts-Glykoproteins (Pgp) oder des Brustkrebs-Resistenzproteins 1 (Bcrp1) sollte ebenfalls ausgeschlossen werden; Nachfolgend einige Beispiele für die Agenten:

  • Starke Induktoren von CYP3A oder CYP2C8, da die Konzentrationen von Dabrafenib verringert sein können:

    • Antibiotika: Mittel der Rifamycin-Klasse (z. B. Rifampin, Rifabutin, Rifapentin)
    • Antikonvulsiva: Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, S-Mephenytoin
    • Sonstiges: Bosentan, Johanniskraut

  • Starke Inhibitoren von CYP3A oder CYP2C8, da die Konzentrationen von Dabrafenib erhöht sein können:

    • Antibiotika: Clarithromycin, Telithromycin, Troleandomycin
    • Antidepressiva: Nefazodon
    • Antimykotika: Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol
    • Hyperlipidämie: Gemfibrozil
    • Antiretroviral: Ritonavir, Saquinavir, Atazanavir
    • Sonstiges: Conivaptan