Testování přidání navitoclaxu ke kombinaci dabrafenibu a trametinibu u lidí, kteří mají BRAF mutantní melanom

Kritéria pro zařazení:

• POUZE SUBJEKTY FÁZE I: Předchozí terapie je povolena; u pacientů zařazených do fáze I části studie mohou pacienti dostávat jakýkoli počet předchozích linií terapie včetně léčby inhibitorem BRAF a/nebo MEK; předchozí použití navitoclaxu nebude povoleno, pokud pacient nedostal < 7 dní úvodního navitoclaxu v této nebo jiné studii a musel ukončit z jiných důvodů, než je toxicita nebo progrese onemocnění

• Pacienti musí mít histologicky potvrzený BRAF-mutantní (V600E/K) melanom (molekulárně potvrzený pomocí validovaného, ​​komerčně dostupného testu provedeného v laboratoři schválené zákonem Clinical Laboratory Improvement Act [CLIA]), který je metastatický nebo neresekovatelný a u kterého platí standardní kurativní opatření neexistují nebo již nejsou účinné

  • Pokud test v laboratoři certifikované CLIA použil metodu neschválenou Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), musí být poskytnuty informace o testu; (FDA schválené testy na mutace BRAF V600 u melanomu zahrnují: THxID BRAF Detection Kit a Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test)
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >= 20 mm konvenčními technikami nebo jako >= 10 mm pomocí spirální počítačové tomografie (CT), zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvných měřítek při klinickém vyšetření
• Předchozí terapie je povolena; u pacientů zařazených do fáze II části studie mohou pacienti dříve dostávat imunoterapii (včetně vysokých dávek IL-2, ipilimumabu, nivolumabu a dalších protilátek proti PD1/PDL1) nebo chemoterapii; předchozí léčba navitoclaxem, inhibitorem BRAF a/nebo inhibitorem MEK však nebude povolena
• Věk >= 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití navitoclaxu v kombinaci s dabrafenibem a trametinibem u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 x 10^9/l
• Hemoglobin >= 9 g/dl (pacientům lze podat transfuzi do této hladiny)
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu NEBO > 1,5 x ústavní horní hranice normálu povoleno, pokud je přímý bilirubin v normálním rozmezí
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) < 1,3 x horní hranice normy (ULN)
• Sérový kreatinin =< 1,5 mg/dl NEBO clearance kreatininu >= 50 ml/min/1,73 m^2
• Ejekční frakce levé komory >= ústavní dolní hranice normálu (LLN) podle echokardiogramu (ECHO)
• Pacienti musí mít upravený QT (QTc) interval kratší než 480 ms
• Účinky navitoclaxu, dabrafenibu a trametinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (bariérová metoda antikoncepce nebo abstinence; hormonální antikoncepce není povolena z důvodu lékových interakcí, které mohou způsobit neúčinnost hormonální antikoncepce ) před vstupem do studie, po dobu trvání účasti ve studii a po dobu 4 měsíců po dokončení podávání studijního léku; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; na základě studií na zvířatech je také známo, že dabrafenib může způsobit poškození tkáně, která tvoří spermie; to může způsobit abnormální tvar a velikost spermií a mohlo by to vést k neplodnosti, která může být nevratná; bezpečnost a účinnost kombinace dabrafenibu a trametinibu u pediatrické populace nebyly zkoumány; dabrafenib nebo kombinace trametinib-dabrafenib by neměly být podávány pediatrickým populacím mimo klinické studie
• Schopný polykat a uchovávat perorální léky a nesmí mít žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas; má-li pacient sníženou rozhodovací schopnost, zákonný zástupce, pacientům bude umožněna účast

Kritéria vyloučení:

• POUZE SUBJEKTY FÁZE I: Pacienti nesmějí dříve dostávat navitoclax, ledaže by pacient dostával < 7 dní úvodního zahájení navitoclaxu v této nebo jiné studii a musel přestat z jiných důvodů, než je toxicita nebo progrese onemocnění
• Pacienti, kteří podstoupili imunoterapii, chemoterapii nebo radioterapii během 14 dnů před první dávkou navitoclaxu nebo předchozí systémovou protinádorovou léčbu (chemoterapie se zpožděnou toxicitou, rozsáhlá radiační terapie, imunoterapie, biologická léčba nebo vakcinační terapie) během posledních 3 týdny před první dávkou dabrafenibu a/nebo trametinibu; chemoterapeutické režimy bez opožděné toxicity během posledních 2 týdnů před první dávkou studijní léčby; biologická léčiva nebudou povolena během 30 dnů před nebo během podávání navitoclaxu
• Předchozí navitoclax, inhibitor BRAF a inhibitor MEK jsou zakázány; (výjimky pro fázi I jsou popsány výše)
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli jiné hodnocené látky, dostali jakékoli další hodnocené léky během 28 dnů (nebo pěti poločasů, podle toho, který je kratší; s minimálně 14 dny od poslední dávky) před první dávkou studijní léčby a během studie
• Pacienti s léčenými leptomeningeálními nebo mozkovými metastázami nejsou vhodní, pokud není prokázána stabilita (doložená zobrazením) po dobu >= 3 měsíců od jakékoli předchozí léčby leptomeningeálních nebo mozkových metastáz. Léčba může zahrnovat chirurgický zákrok, ozařování nebo systémovou terapii. Pacienti s neléčenými leptomeningeálními nebo mozkovými metastázami nebo vyžadující kortikosteroidy nejsou vhodní. Subjekty, které užívají stabilní dávku kortikosteroidů > 1 měsíc nebo kteří neužívali kortikosteroidy alespoň 2 týdny, mohou být zařazeni se souhlasem lékařského monitoru programu Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP). Subjekty také musí být mimo antikonvulziva indukující enzymy po dobu > 4 týdnů
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako navitoclax, dabrafenib nebo trametinib nebo pomocným látkám nebo dimethylsulfoxidu (DMSO)
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní závažné infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, nekontrolovaný diabetes nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože navitoclax, dabrafenib a trametinib mohou mít teratogenní nebo abortivní účinky; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky studovanými léky, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena studovanými léky
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) užívající kombinovanou antiretrovirovou terapii, u nichž se předpokládá interakce s kterýmkoli ze studovaných léčiv, nejsou způsobilí kvůli možnosti farmakokinetických interakcí se studovanými léčivy; budou-li indikovány, budou u pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií provedeny příslušné studie; při screeningu není nutné provádět testování na HIV; pacienti, kteří jsou HIV pozitivní s nedetekovatelnou virovou zátěží, nejsou na interagující antiretrovirové léčbě a mají počet CD4 nad 300/mm^3, mohou být vhodní po diskusi s hlavním zkoušejícím
• Anamnéza jiné malignity; výjimka: pacienti, kteří byli bez onemocnění po dobu 3 let (v závislosti na typu studovaného nádoru nebo klinickém nastavení lze použít 3 nebo 5 let; např. pro pokročilé studie melanomu a pankreatu jsou 3 roky vhodnější kvůli agresivitě onemocnění, zatímco 5 let může být vhodnější pro karcinom prostaty nebo vaječníků nebo adjuvantní léčbu, když je očekávaná délka života delší), nebo pacienti s anamnézou kompletně resekovaného nemelanomového karcinomu kůže a/nebo pacienti s indolentními sekundárními malignitami, jsou způsobilí; pokud si nejste jisti, zda druhé malignity splňují výše uvedené požadavky, poraďte se s lékařem CTEP; výjimka: pacienti s anamnézou nádorů s pozitivní mutací RAS nejsou vhodní bez ohledu na interval od aktuální studie; prospektivní testování RAS není vyžadováno; pokud jsou však známy výsledky předchozího testování RAS, musí být použity při posuzování způsobilosti
• Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze

• Anamnéza nebo současný důkaz/riziko okluze retinální žíly (RVO) nebo centrální serózní retinopatie (CSR):

  • Anamnéza RVO nebo CSR nebo predisponující faktory k RVO nebo CSR (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, nekontrolované systémové onemocnění, jako je hypertenze, diabetes mellitus nebo hyperviskozita nebo syndromy hyperkoagulace v anamnéze)
  • Viditelná patologie sítnice hodnocená oftalmologickým vyšetřením, které je považováno za rizikový faktor pro RVO nebo CSR, jako je důkaz nového baňkování optického disku, důkaz nových defektů zorného pole a nitrooční tlak > 21 mmHg

• Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících:

  • QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Bazettova vzorce QTcB >= 480 ms na screeningové elektrokardiografii (EKG)
  • Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií (výjimka: způsobilí jsou pacienti s kontrolovanou fibrilací síní po dobu > 30 dnů před randomizací)
  • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu a nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika nebo stentování během 6 měsíců před randomizací
  • Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání >= třídy II, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA)
  • Hypertenze refrakterní na léčbu definovaná jako krevní tlak systolický > 140 mmHg a/nebo diastolický > 90 mmHg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou
  • Abnormální morfologie srdeční chlopně (>= stupeň 2) dokumentovaná echokardiogramem (do studie mohou být zařazeni jedinci s abnormalitami stupně 1 [tj. mírná regurgitace/stenóza]); jedinci se středním ztluštěním chlopní by neměli být zařazeni do studie
• Známá anamnéza infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (vhodní jsou pacienti s chronickou nebo vyléčenou infekcí HBV a HCV); při screeningu není nutné provádět testování HBV a HCV
• Subjekt má základní stav, který ho predisponuje ke krvácení, nebo v současné době vykazuje známky klinicky významného krvácení
• Subjekt má nedávnou historii trombocytopenického krvácení neindukovaného chemoterapií během 1 roku před první dávkou studovaného léku
• Anamnéza deficitu glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD).
• Nevyřešená toxicita Common Terminology Criteria for Adverse Events National Cancer Institute, verze 5.0 (NCI CTCAE v. 5.0) stupeň 2 nebo vyšší z předchozí protinádorové léčby, s výjimkou alopecie nebo endokrinní toxicity související s imunoterapií (např. tyreoiditida/hypotyreóza, adrenální insuficience, hypofyzitida) vyžadující substituční léčbu, v době randomizace
• Vzhledem k očekávané toxicitě omezující dávku trombocytopenie nejsou při podávání navitoclaxu povoleny následující souběžné léky: klopidogrel, ibuprofen, tirofiban, warfarin a další antikoagulancia, léky nebo bylinné doplňky ovlivňující funkci krevních destiček jsou vyloučeny, s výjimkou nízkodávkové antikoagulační léky (jako je heparin), které se používají k udržení průchodnosti centrálního intravenózního katétru; aspirin nebude povolen během 7 dnů před první dávkou navitoclaxu nebo během podávání navitoclaxu; avšak jedinci, kteří dříve dostávali léčbu aspirinem pro prevenci trombózy, mohou pokračovat v nízké dávce (tj. maximálně 100 mg QD) aspirinu, pokud je počet krevních destiček stabilní (>= 50 000/mm^3) po dobu 6 týdnů podávání navitoclaxu; všechna rozhodnutí týkající se léčby aspirinem určí zkoušející ve spolupráci s lékařským monitorem

• Současné užívání zakázaných léků; následující léky nebo nemedikamentózní terapie jsou zakázány:

  • Jiná protinádorová terapie během studijní léčby; (poznámka: megestrol [Megace], pokud se používá jako stimulant chuti k jídlu, je povolen)
  • Současná léčba bisfosfonáty je povolena; léčba však musí být zahájena před první dávkou studijní terapie; profylaktické použití bisfosfonátů u pacientů bez onemocnění kostí není povoleno, s výjimkou léčby osteoporózy
  • Vzhledem k tomu, že složení, farmakokinetika (PK) a metabolismus mnoha bylinných doplňků nejsou známy, je během studie zakázáno současné užívání všech bylinných doplňků (včetně, ale bez omezení na třezalku tečkovanou, kava, chvojník [ma huang] , ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, saw palmetto nebo ženšen)
  • Antikoagulancia nebo antiagregancia s výjimkou nízkých dávek aspirinu
• Předklinické studie ukazují, že navitoclax je metabolizován CYP3A4, je středně silným inhibitorem CYP2C8 a je silným inhibitorem CYP2C9; existují také důkazy o interakcích s dabrafenibem; proto je třeba opatrnosti při podávání navitoclaxu souběžně se substráty CYP2C8 a CYP2C9; běžné substráty CYP2C8 zahrnují paklitaxel, statiny a glitazony, zatímco substráty CYP2C9 zahrnují fenytoin; pokud je to možné, zkoušející by měli přejít na alternativní léky nebo pacienty pečlivě sledovat; Inhibitory CYP3A, jako je ketokonazol a klarithromycin, nejsou povoleny 7 dní před první dávkou navitoclaxu nebo během podávání navitoclaxu

• Pacienti, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A nebo CYP2C8, nejsou způsobilí; současné užívání nebo zamýšlená pokračující léčba pomocí: bylinných přípravků (např. třezalka tečkovaná) nebo silných inhibitorů nebo induktorů permeability-glykoproteinu (Pgp) nebo proteinu 1 rezistence rakoviny prsu (Bcrp1); níže je několik příkladů agentů:

  • Silné induktory CYP3A nebo CYP2C8, protože koncentrace dabrafenibu mohou být sníženy:

    • Antibiotika: látky třídy rifamycin (např. rifampin, rifabutin, rifapentin)
    • Antikonvulziva: karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin, s-mefenytoin
    • Různé: bosentan, třezalka tečkovaná

  • Silné inhibitory CYP3A nebo CYP2C8, protože koncentrace dabrafenibu mohou být zvýšeny:

    • Antibiotika: klarithromycin, telithromycin, troleandomycin
    • Antidepresiva: nefazodon
    • Antimykotika: itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol
    • Hyperlipidémie: gemfibrozil
    • Antiretrovirová léčiva: ritonavir, saquinavir, atazanavir
    • Různé: conivaptan