Test dell'aggiunta di Navitoclax alla combinazione di Dabrafenib e Trametinib nelle persone con melanoma mutante BRAF

Criterio di inclusione:

• SOLO PER SOGGETTI DI FASE I: è consentita una precedente terapia; per i pazienti arruolati nella fase I dello studio, i pazienti possono aver ricevuto un numero qualsiasi di precedenti linee di terapia, incluso il trattamento con un inibitore di BRAF e/o MEK; l'uso precedente di navitoclax non sarà consentito, a meno che il paziente non abbia ricevuto < 7 giorni di introduzione di navitoclax in questo o in un altro studio e abbia dovuto interromperlo per motivi diversi dalla tossicità o dalla progressione della malattia

• I pazienti devono avere un melanoma con mutazione BRAF (V600E/K) istologicamente confermato (confermato molecolarmente utilizzando un test convalidato disponibile in commercio eseguito in un laboratorio approvato dal Clinical Laboratory Improvement Act [CLIA]) che sia metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative standard non non esistono o non sono più efficaci

  • Se il test presso un laboratorio certificato CLIA ha utilizzato un metodo non approvato dalla Food and Drug Administration (FDA), è necessario fornire informazioni sul test; (I test approvati dalla FDA per le mutazioni BRAF V600 nel melanoma includono: THxID BRAF Detection Kit e Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test)
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm con tecniche convenzionali o come >= 10 mm con tomografia computerizzata a spirale (TC), risonanza magnetica per immagini (MRI) o calibri mediante esame clinico
• È consentita una precedente terapia; per i pazienti arruolati nella fase II dello studio, i pazienti potrebbero aver ricevuto in precedenza immunoterapia (inclusi IL-2 ad alte dosi, ipilimumab, nivolumab e altri anticorpi anti-PD1/PDL1) o chemioterapia; tuttavia non sarà consentita una precedente terapia con navitoclax, inibitori BRAF e/o inibitori MEK
• Età >= 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di navitoclax in combinazione con dabrafenib e trametinib in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1 x 10^9/L
• Emoglobina >= 9 g/dl (i pazienti possono essere trasfusi a questo livello)
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore istituzionale del normale O > 1,5 x limite superiore istituzionale del normale consentito se la bilirubina diretta rientra nell'intervallo normale
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,3 x limite superiore della norma (ULN)
• Creatinina sierica =< 1,5 mg/dL O clearance della creatinina >= 50 mL/min/1,73 m^2
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra >= limite inferiore istituzionale della norma (LLN) mediante ecocardiogramma (ECHO)
• I pazienti devono avere un intervallo QT corretto (QTc) inferiore a 480 msec
• Gli effetti di navitoclax, dabrafenib e trametinib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini con partner in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di barriera del controllo delle nascite o astinenza; la contraccezione ormonale non è consentita a causa di interazioni farmacologiche che possono rendere inefficaci i contraccettivi ormonali ) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 4 mesi dopo il completamento della somministrazione del farmaco oggetto dello studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; sulla base di studi sugli animali, è anche noto che dabrafenib può causare danni al tessuto che produce lo sperma; questo può far sì che lo sperma abbia forma e dimensioni anormali e potrebbe portare a infertilità, che può essere irreversibile; la sicurezza e l'efficacia della combinazione di dabrafenib e trametinib nelle popolazioni pediatriche non sono state studiate; la combinazione dabrafenib o trametinib-dabrafenib non deve essere somministrata a popolazioni pediatriche al di fuori degli studi clinici
• In grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale e non deve presentare alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come sindrome da malassorbimento o resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto; se un paziente ha una capacità decisionale compromessa, un rappresentante legalmente autorizzato, i pazienti potranno partecipare

Criteri di esclusione:

• SOLO SOGGETTI DI FASE I: i pazienti non devono aver ricevuto navitoclax in precedenza, a meno che il paziente non abbia ricevuto < 7 giorni di introduzione di navitoclax in questo o in un altro studio e abbia dovuto interrompere per motivi diversi dalla tossicità o dalla progressione della malattia
• Pazienti sottoposti a immunoterapia, chemioterapia o radioterapia nei 14 giorni precedenti la prima dose di navitoclax o precedente terapia antitumorale sistemica (chemioterapia con tossicità ritardata, radioterapia estensiva, immunoterapia, terapia biologica o terapia vaccinale) negli ultimi 3 settimane prima della prima dose di dabrafenib e/o trametinib; regimi chemioterapici senza tossicità ritardata nelle ultime 2 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio; i prodotti biologici non saranno consentiti nei 30 giorni precedenti o durante la somministrazione di navitoclax
• È vietato il precedente navitoclax, l'inibitore BRAF e l'inibitore MEK; (le eccezioni per la Fase I sono descritte sopra)
• I pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali hanno ricevuto altri farmaci sperimentali entro 28 giorni (o cinque emivite, a seconda di quale sia più breve; con un minimo di 14 giorni dall'ultima dose) prima della prima dose del trattamento in studio e durante lo studio
• I pazienti con metastasi leptomeningee o cerebrali trattate non sono ammissibili a meno che non vi sia stabilità dimostrata (documentata dall'imaging) per >= 3 mesi da qualsiasi precedente trattamento di metastasi leptomeningee o cerebrali. Il trattamento può includere chirurgia, radioterapia o terapia sistemica. I pazienti con metastasi leptomeningee o cerebrali non trattate o che richiedono corticosteroidi non sono ammissibili. I soggetti con una dose stabile di corticosteroidi > 1 mese o che sono stati fuori dai corticosteroidi per almeno 2 settimane possono essere arruolati con l'approvazione del monitor medico del programma di valutazione della terapia del cancro (CTEP). I soggetti devono anche sospendere gli anticonvulsivanti induttori enzimatici per > 4 settimane
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a navitoclax, dabrafenib o trametinib, o eccipienti o al dimetilsolfossido (DMSO)
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni gravi in ​​corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, diabete non controllato o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché navitoclax, dabrafenib e trametinib possono avere effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con i farmaci in studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con i farmaci in studio
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione che prevedono di interagire con uno qualsiasi dei farmaci in studio non sono idonei a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con i farmaci in studio; studi appropriati saranno intrapresi in pazienti che ricevono una terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato; non è necessario condurre il test HIV allo screening; i pazienti HIV positivi con carica virale non rilevabile, non in terapia antiretrovirale interagente e con conta dei CD4 superiore a 300/mm^3 possono essere idonei dopo discussione con il ricercatore principale
• Storia di un altro tumore maligno; eccezione: pazienti che sono stati liberi da malattia per 3 anni (a seconda del tipo di tumore studiato o del contesto clinico, possono essere utilizzati 3 o 5 anni; ad esempio, per melanoma avanzato e studi pancreatici 3 anni sono più appropriati a causa dell'aggressività della malattia, mentre 5 anni possono essere più appropriati per il carcinoma della prostata o dell'ovaio o per l'impostazione adiuvante quando l'aspettativa di vita è più lunga), o sono ammissibili pazienti con una storia di carcinoma cutaneo non melanoma completamente resecato e/o pazienti con neoplasie secondarie indolenti; consultare il monitor medico CTEP se non si è sicuri che le seconde neoplasie soddisfino i requisiti sopra specificati; eccezione: i pazienti con storia di tumori positivi alla mutazione RAS non sono eleggibili indipendentemente dall'intervallo dallo studio in corso; non è richiesto il test RAS prospettico; tuttavia, se i risultati dei precedenti test RAS sono noti, devono essere utilizzati per valutare l'idoneità
• Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite

• Anamnesi o evidenza attuale/rischio di occlusione venosa retinica (RVO) o retinopatia sierosa centrale (CSR):

  • Storia di RVO o CSR, o fattori predisponenti a RVO o CSR (per es., glaucoma non controllato o ipertensione oculare, malattia sistemica non controllata come ipertensione, diabete mellito o storia di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità)
  • Patologia retinica visibile valutata mediante esame oftalmologico che è considerato un fattore di rischio per RVO o CSR come evidenza di nuova coppettazione del disco ottico, evidenza di nuovi difetti del campo visivo e pressione intraoculare > 21 mmHg

• Anamnesi o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:

  • Un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett QTcB >= 480 msec sull'elettrocardiografia di screening (ECG)
  • Anamnesi o evidenza di aritmie non controllate clinicamente significative in corso (eccezione: sono ammissibili i pazienti con fibrillazione atriale controllata per > 30 giorni prima della randomizzazione)
  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio e angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent entro 6 mesi prima della randomizzazione
  • Anamnesi o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia in corso >= di classe II come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA)
  • Ipertensione refrattaria al trattamento definita come pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o diastolica > 90 mmHg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva
  • Morfologia anormale della valvola cardiaca (>= grado 2) documentata dall'ecocardiogramma (i soggetti con anomalie di grado 1 [cioè lieve rigurgito/stenosi] possono essere inseriti nello studio); i soggetti con ispessimento valvolare moderato non devono essere inseriti nello studio
• Storia nota di infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) (sono idonei i pazienti con infezione da HBV e HCV cronica o eliminata); non è necessario condurre test HBV e HCV allo screening
• Il soggetto ha una condizione sottostante che lo predispone al sanguinamento o attualmente mostra segni di sanguinamento clinicamente significativo
• Il soggetto ha una storia recente di sanguinamento associato a trombocitopenia non indotto dalla chemioterapia entro 1 anno prima della prima dose del farmaco in studio
• Una storia di carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD).
• Tossicità irrisolta secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute, versione 5.0 (NCI CTCAE v. 5.0) di grado 2 o superiore da una precedente terapia antitumorale, ad eccezione dell'alopecia o di una tossicità endocrina correlata all'immunoterapia (ad es. tiroidite/ipotiroidismo, insufficienza surrenalica, ipofisite) che necessitavano di terapia sostitutiva, al momento della randomizzazione
• A causa della prevista tossicità dose-limitante della trombocitopenia, i seguenti farmaci concomitanti non sono consentiti durante la somministrazione di navitoclax: sono esclusi clopidogrel, ibuprofene, tirofiban, warfarin e altri anticoagulanti, farmaci o integratori a base di erbe che influenzano la funzione piastrinica, ad eccezione di farmaci anticoagulanti a basso dosaggio (come l'eparina) utilizzati per mantenere la pervietà di un catetere centrale endovenoso; l'aspirina non sarà consentita nei 7 giorni precedenti la prima dose di navitoclax o durante la somministrazione di navitoclax; tuttavia, i soggetti che hanno ricevuto in precedenza una terapia con aspirina per la prevenzione della trombosi possono riprendere una dose bassa (cioè, massimo 100 mg una volta al giorno) di aspirina se la conta piastrinica è stabile (>= 50.000/mm^3) per 6 settimane di somministrazione di navitoclax; tutte le decisioni relative al trattamento con la terapia con aspirina saranno determinate dallo sperimentatore in collaborazione con il monitor medico

• Uso corrente di un farmaco proibito; sono vietati i seguenti farmaci o terapie non farmacologiche:

  • Altre terapie antitumorali durante il trattamento in studio; (nota: megestrol [Megace] se usato come stimolante dell'appetito è consentito)
  • È consentito il trattamento concomitante con bifosfonati; tuttavia, il trattamento deve essere iniziato prima della prima dose della terapia in studio; non è consentito l'uso profilattico di bifosfonati in pazienti senza patologie ossee, ad eccezione del trattamento dell'osteoporosi
  • Poiché la composizione, la farmacocinetica (PK) e il metabolismo di molti integratori a base di erbe sono sconosciuti, durante lo studio è vietato l'uso concomitante di tutti gli integratori a base di erbe (inclusi, ma non limitati a, erba di San Giovanni, kava, efedra [ma huang] , ginkgo biloba, deidroepiandrosterone [DHEA], yohimbe, saw palmetto o ginseng)
  • Anticoagulanti o agenti antipiastrinici ad eccezione dell'aspirina a basso dosaggio
• Gli studi preclinici indicano che navitoclax è metabolizzato dal CYP3A4, è un moderato inibitore del CYP2C8 ed è un forte inibitore del CYP2C9; ci sono anche prove di interazioni con dabrafenib; pertanto, si deve usare cautela quando si somministra navitoclax in concomitanza con substrati del CYP2C8 e del CYP2C9; i comuni substrati del CYP2C8 includono paclitaxel, statine e glitazoni, mentre i substrati del CYP2C9 includono la fenitoina; quando possibile, gli investigatori dovrebbero passare a farmaci alternativi o monitorare attentamente i pazienti; Gli inibitori del CYP3A come ketoconazolo e claritromicina non sono consentiti 7 giorni prima della prima dose di navitoclax o durante la somministrazione di navitoclax

• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori di CYP3A o CYP2C8 non sono idonei; deve essere escluso anche l'uso attuale o il trattamento in corso previsto con: rimedi erboristici (ad es. Erba di San Giovanni), o forti inibitori o induttori della glicoproteina di permeabilità (Pgp) o della proteina 1 di resistenza del cancro al seno (Bcrp1); di seguito sono riportati alcuni esempi degli agenti:

  • Forti induttori del CYP3A o del CYP2C8, poiché le concentrazioni di dabrafenib possono essere ridotte:

    • Antibiotici: agenti della classe della rifamicina (ad es. rifampicina, rifabutina, rifapentina)
    • Anticonvulsivanti: carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina, s-mefenitoina
    • Varie: bosentan, erba di San Giovanni

  • Forti inibitori del CYP3A o del CYP2C8 poiché le concentrazioni di dabrafenib possono essere aumentate:

    • Antibiotici: claritromicina, telitromicina, troleandomicina
    • Antidepressivi: nefazodone
    • Antimicotici: itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo
    • Iperlipidemia: gemfibrozil
    • Antiretrovirali: ritonavir, saquinavir, atazanavir
    • Varie: conivaptan