Testando a adição de Navitoclax à combinação de dabrafenibe e trametinibe em pessoas com melanoma BRAF mutante

Critério de inclusão:

• APENAS INDIVÍDUOS DA FASE I: A terapia prévia é permitida; para pacientes inscritos na parte da Fase I do estudo, os pacientes podem ter recebido qualquer número de linhas de terapia anteriores, incluindo tratamento com um inibidor de BRAF e/ou MEK; o uso anterior de navitoclax não será permitido, a menos que o paciente tenha recebido < 7 dias de introdução de navitoclax neste ou em outro estudo e teve que parar por outros motivos que não toxicidade ou progressão da doença

• Os pacientes devem ter melanoma mutante BRAF (V600E/K) confirmado histologicamente (confirmado molecularmente usando um ensaio validado e disponível comercialmente realizado em um laboratório aprovado pela Clinical Laboratory Improvement Act [CLIA]) que é metastático ou irressecável e para o qual as medidas curativas padrão não não existem ou não são mais eficazes

  • Se o teste no laboratório certificado pela CLIA usou um método não aprovado pela Food and Drug Administration (FDA), as informações sobre o ensaio devem ser fornecidas; (Os testes aprovados pela FDA para mutações BRAF V600 em melanoma incluem: THxID BRAF Detection Kit e Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test)
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm com técnicas convencionais ou como >= 10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral, ressonância magnética (MRI) ou paquímetros por exame clínico
• A terapia prévia é permitida; para pacientes inscritos na fase II do estudo, os pacientes podem ter recebido imunoterapia anterior (incluindo alta dose de IL-2, ipilimumabe, nivolumabe e outros anticorpos anti-PD1/PDL1) ou quimioterapia; no entanto, a terapia prévia com navitoclax, inibidor de BRAF e/ou inibidor de MEK não será permitida
• Idade >= 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de navitoclax em combinação com dabrafenibe e trametinibe em pacientes < 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9 g/dl (os pacientes podem ser transfundidos até este nível)
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total = < 1,5 x limite superior do normal institucional OU > 1,5 x limite superior do normal permitido se a bilirrubina direta estiver dentro da faixa normal
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior institucional do normal
• Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 x limite superior do normal (LSN)
• Creatinina sérica =< 1,5 mg/dL OU depuração de creatinina >= 50 mL/min/1,73 m^2
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo >= limite inferior institucional do normal (LLN) por ecocardiograma (ECO)
• Os pacientes devem ter um intervalo QT corrigido (QTc) inferior a 480 ms
• Os efeitos de navitoclax, dabrafenibe e trametinibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método de controle de natalidade de barreira ou abstinência; a contracepção hormonal não é permitida devido a interações medicamentosas que podem tornar os contraceptivos hormonais ineficazes ) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 4 meses após a conclusão da administração do medicamento do estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; com base em estudos em animais, sabe-se também que o dabrafenibe pode causar danos ao tecido que produz o esperma; isso pode fazer com que o esperma tenha forma e tamanho anormais e pode levar à infertilidade, que pode ser irreversível; segurança e eficácia da combinação de dabrafenibe e trametinibe em populações pediátricas não foram investigadas; dabrafenib ou combinação trametinib-dabrafenib não deve ser administrado a populações pediátricas fora dos ensaios clínicos
• Capaz de engolir e reter medicação oral e não deve ter nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito; se um paciente tiver capacidade de decisão prejudicada, um representante legalmente autorizado, os pacientes poderão participar

Critério de exclusão:

• APENAS INDIVÍDUOS DA FASE I: Os pacientes não devem ter recebido navitoclax anteriormente, a menos que o paciente tenha recebido < 7 dias de introdução de navitoclax neste ou em outro estudo e teve que parar por outros motivos que não toxicidade ou progressão da doença
• Pacientes que receberam imunoterapia, quimioterapia ou radioterapia 14 dias antes da primeira dose de navitoclax, ou terapia anticancerígena sistêmica anterior (quimioterapia com toxicidade retardada, radioterapia extensa, imunoterapia, terapia biológica ou terapia vacinal) nos últimos 3 semanas antes da primeira dose de dabrafenib e/ou trametinib; regimes de quimioterapia sem toxicidade retardada nas últimas 2 semanas anteriores à primeira dose do tratamento em estudo; produtos biológicos não serão permitidos dentro de 30 dias antes ou durante a administração de navitoclax
• Navitoclax anterior, inibidor de BRAF e inibidor de MEK são proibidos; (as exceções para a Fase I são descritas acima)
• Os pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental receberam qualquer outro medicamento experimental dentro de 28 dias (ou cinco meias-vidas, o que for menor; com um mínimo de 14 dias a partir da última dose) antes da primeira dose do tratamento do estudo e durante o estudo
• Pacientes com metástase leptomeníngea ou cerebral tratada não são elegíveis, a menos que haja estabilidade demonstrada (documentada por imagem) por >= 3 meses de qualquer tratamento anterior de metástase leptomeníngea ou cerebral. O tratamento pode incluir cirurgia, radioterapia ou terapia sistêmica. Pacientes com metástase leptomeníngea ou cerebral não tratada ou que necessitem de corticosteroides não são elegíveis. Indivíduos em uma dose estável de corticosteróides > 1 mês ou que estão sem corticosteróides por pelo menos 2 semanas podem ser inscritos com a aprovação do monitor médico do Programa de Avaliação de Terapia do Câncer (CTEP). Os indivíduos também devem estar sem anticonvulsivantes indutores de enzimas por > 4 semanas
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a navitoclax, dabrafenibe ou trametinibe, ou excipientes ou a dimetil sulfóxido (DMSO)
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção grave contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, diabetes não controlada ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque navitoclax, dabrafenibe e trametinibe podem ter efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com os medicamentos do estudo, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com os medicamentos do estudo
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada que preveem interagir com qualquer um dos medicamentos do estudo são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com os medicamentos do estudo; estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado; não é necessário realizar o teste de HIV na triagem; pacientes HIV-positivos com cargas virais indetectáveis, sem terapia antirretroviral interativa e com contagens de CD4 acima de 300/mm^3 podem ser elegíveis após discussão com o investigador principal
• História de outra malignidade; exceção: pacientes que estão livres de doença há 3 anos (dependendo do tipo de tumor estudado ou quadro clínico, 3 ou 5 anos podem ser usados; por exemplo, para melanoma avançado e estudos pancreáticos 3 anos é mais apropriado devido à agressividade da doença, enquanto 5 anos podem ser mais apropriados para câncer de próstata ou ovário ou configuração adjuvante quando a expectativa de vida é maior), ou pacientes com história de câncer de pele não melanoma completamente ressecado e/ou pacientes com malignidades secundárias indolentes são elegíveis; consulte o monitor médico do CTEP se não tiver certeza se as segundas malignidades atendem aos requisitos especificados acima; exceção: pacientes com história de tumores positivos para mutação RAS não são elegíveis independentemente do intervalo do estudo atual; o teste prospectivo de RAS não é necessário; no entanto, se os resultados dos testes RAS anteriores forem conhecidos, eles devem ser usados ​​para avaliar a elegibilidade
• História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite

• Histórico ou evidência atual/risco de oclusão da veia retiniana (RVO) ou retinopatia serosa central (CSR):

  • História de RVO ou CSR, ou fatores predisponentes para RVO ou CSR (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, doença sistêmica não controlada, como hipertensão, diabetes mellitus ou história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade)
  • Patologia retiniana visível avaliada por exame oftalmológico que é considerada um fator de risco para RVO ou CSR, como evidência de nova escavação do disco óptico, evidência de novos defeitos de campo visual e pressão intraocular > 21 mmHg

• Histórico ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Um intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Bazett QTcB >= 480 ms em eletrocardiografia de triagem (ECG)
  • História ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais (exceção: pacientes com fibrilação atrial controlada por > 30 dias antes da randomização são elegíveis)
  • História de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio e angina instável), angioplastia coronária ou colocação de stent nos 6 meses anteriores à aleatorização
  • História ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva atual >= classe II, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA)
  • Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou diastólica > 90 mmHg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva
  • Morfologia anormal da válvula cardíaca (>= grau 2) documentada por ecocardiograma (indivíduos com anormalidades de grau 1 [ou seja, regurgitação/estenose leve] podem ser incluídos no estudo); indivíduos com espessamento valvular moderado não devem ser incluídos no estudo
• História conhecida de infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) (pacientes com infecção crônica ou curada por HBV e HCV são elegíveis); não é necessário realizar testes de HBV e HCV na triagem
• O indivíduo tem uma condição subjacente que os predispõe a sangramento ou atualmente exibe sinais de sangramento clinicamente significativo
• O indivíduo tem uma história recente de sangramento associado a trombocitopenia não induzida por quimioterapia dentro de 1 ano antes da primeira dose do medicamento em estudo
• Uma história de deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD)
• Toxicidade não resolvida do National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versão 5.0 (NCI CTCAE v. 5.0) grau 2 ou superior de terapia anticâncer anterior, exceto alopecia ou toxicidade endócrina relacionada à imunoterapia (por exemplo, tireoidite/hipotireoidismo, insuficiência adrenal, hipofisite) requerendo terapia de reposição, no momento da randomização
• Devido à esperada toxicidade limitante da dose de trombocitopenia, os seguintes medicamentos concomitantes não são permitidos durante a administração de navitoclax: clopidogrel, ibuprofeno, tirofiban, varfarina e outros anticoagulantes, drogas ou suplementos fitoterápicos que afetam a função plaquetária são excluídos, com exceção de medicamentos anticoagulantes de baixa dosagem (como heparina) usados ​​para manter a desobstrução de um cateter intravenoso central; aspirina não será permitida dentro de 7 dias antes da primeira dose de navitoclax ou durante a administração de navitoclax; no entanto, indivíduos que receberam anteriormente terapia com aspirina para prevenção de trombose podem retomar uma dose baixa (isto é, máximo de 100 mg QD) de aspirina se as contagens de plaquetas estiverem estáveis ​​(>= 50.000/mm^3) durante 6 semanas de administração de navitoclax; todas as decisões relativas ao tratamento com terapia com aspirina serão determinadas pelo investigador em conjunto com o monitor médico

• Uso atual de medicamento proibido; os seguintes medicamentos ou terapias não medicamentosas são proibidos:

  • Outra terapia anticancerígena durante o tratamento do estudo; (nota: megestrol [Megace] se usado como estimulante de apetite é permitido)
  • O tratamento concomitante com bisfosfonatos é permitido; no entanto, o tratamento deve ser iniciado antes da primeira dose da terapia em estudo; o uso profilático de bisfosfonatos em pacientes sem doença óssea não é permitido, exceto para tratamento de osteoporose
  • Como a composição, farmacocinética (PK) e metabolismo de muitos suplementos fitoterápicos são desconhecidos, o uso concomitante de todos os suplementos fitoterápicos é proibido durante o estudo (incluindo, entre outros, erva de São João, kava, efedrina [ma huang] , ginkgo biloba, dehidroepiandrosterona [DHEA], yohimbe, saw palmetto ou ginseng)
  • Anticoagulantes ou agentes antiplaquetários, exceto aspirina de baixa dose
• Estudos pré-clínicos indicam que o navitoclax é metabolizado pelo CYP3A4, é um inibidor moderado do CYP2C8 e um forte inibidor do CYP2C9; também há evidências de interações com dabrafenibe; portanto, deve-se ter cuidado ao administrar navitoclax concomitantemente com substratos CYP2C8 e CYP2C9; os substratos comuns do CYP2C8 incluem paclitaxel, estatinas e glitazonas, enquanto os substratos do CYP2C9 incluem fenitoína; quando possível, os investigadores devem mudar para medicamentos alternativos ou monitorar os pacientes de perto; Inibidores da CYP3A, como cetoconazol e claritromicina, não são permitidos 7 dias antes da primeira dose de navitoclax ou durante a administração de navitoclax

• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores de CYP3A ou CYP2C8 não são elegíveis; uso atual de, ou tratamento contínuo pretendido com: remédios fitoterápicos (por exemplo, erva de São João), ou fortes inibidores ou indutores de glicoproteína de permeabilidade (Pgp) ou proteína 1 de resistência ao câncer de mama (Bcrp1) também deve ser excluído; abaixo estão alguns exemplos dos agentes:

  • Fortes indutores de CYP3A ou CYP2C8, uma vez que as concentrações de dabrafenibe podem ser diminuídas:

    • Antibióticos: agentes da classe da rifamicina (por exemplo, rifampicina, rifabutina, rifapentina)
    • Anticonvulsivantes: carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, s-mefenitoína
    • Diversos: bosentana, erva de São João

  • Inibidores fortes do CYP3A ou CYP2C8, uma vez que as concentrações de dabrafenib podem aumentar:

    • Antibióticos: claritromicina, telitromicina, troleandomicina
    • Antidepressivos: nefazodona
    • Antifúngicos: itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol
    • Hiperlipidemia: gemfibrozil
    • Antirretrovirais: ritonavir, saquinavir, atazanavir
    • Diversos: conivaptano