Testing av tillegg av Navitoclax til kombinasjonen av Dabrafenib og Trametinib hos personer som har BRAF-mutant melanom

Inklusjonskriterier:

• KUN FASE I-EMNER: Tidligere behandling er tillatt; for pasienter som er registrert i fase I-delen av studien, kan pasienter ha mottatt et hvilket som helst antall tidligere behandlingslinjer inkludert behandling med en BRAF- og/eller MEK-hemmer; tidligere bruk av navitoclax vil ikke være tillatt, med mindre pasienten mottok < 7 dager med navitoclax-innføring i denne eller en annen studie og måtte stoppe av andre grunner enn toksisitet eller sykdomsprogresjon

• Pasienter må ha histologisk bekreftet, BRAF-mutant (V600E/K) melanom (molekylært bekreftet ved bruk av validert, kommersielt tilgjengelig analyse utført i et Clinical Laboratory Improvement Act [CLIA]-godkjent laboratorium) som er metastatisk eller ikke-opererbart og som standard kurative tiltak gjør. eksisterer ikke eller er ikke lenger effektive

  • Hvis testen ved CLIA-sertifisert laboratorium brukte en ikke-Food and Drug Administration (FDA) godkjent metode, må informasjon om analysen gis; (FDA-godkjente tester for BRAF V600-mutasjoner i melanom inkluderer: THxID BRAF-deteksjonssett og Cobas 4800 BRAF V600-mutasjonstest)
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som >= 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som >= 10 mm med spiral computertomografi (CT) skanning, magnetisk resonans imaging (MRI), eller skyvelære ved klinisk undersøkelse
• Tidligere terapi er tillatt; for pasienter som er registrert i fase II-delen av studien, kan pasienter ha mottatt tidligere immunterapi (inkludert høydose IL-2, ipilimumab, nivolumab og andre anti-PD1/PDL1-antistoffer) eller kjemoterapi; tidligere behandling med navitoklaks, BRAF-hemmer og/eller MEK-hemmer vil imidlertid ikke tillates
• Alder >= 18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av navitoclax i kombinasjon med dabrafenib og trametinib hos pasienter < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9 g/dl (pasienter kan få transfusert til dette nivået)
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense ELLER > 1,5 x institusjonell øvre normalgrense tillatt hvis direkte bilirubin er innenfor normalområdet
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense
• Protrombintid (PT)/international normalized ratio (INR) og partiell tromboplastintid (PTT) < 1,3 x øvre normalgrense (ULN)
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon >= institusjonell nedre normalgrense (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO)
• Pasienter må ha et korrigert QT (QTc) intervall på mindre enn 480 msek
• Effektene av navitoclax, dabrafenib og trametinib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn med partnere i fertil alder godta å bruke adekvat prevensjon (barrieremetode for prevensjon, eller abstinens; hormonell prevensjon er ikke tillatt på grunn av interaksjoner mellom medikamenter som kan gjøre hormonelle prevensjonsmidler ineffektive ) før studiestart, for varigheten av studiedeltakelsen og i 4 måneder etter fullført studielegemiddeladministrasjon; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; basert på studier på dyr er det også kjent at dabrafenib kan forårsake skade på vevet som lager sædceller; dette kan føre til at sædceller er unormale i form og størrelse og kan føre til infertilitet, som kan være irreversibel; sikkerhet og effekt av kombinasjonen av dabrafenib og trametinib i pediatriske populasjoner er ikke undersøkt; Dabrafenib eller trametinib-dabrafenib-kombinasjon skal ikke gis til pediatriske populasjoner utenfor kliniske studier
• Kan svelge og beholde oral medisin og må ikke ha noen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument; dersom en pasient har nedsatt beslutningsevne, en juridisk autorisert representant, vil pasienter få delta

Ekskluderingskriterier:

• KUN FASE I-EMNER: Pasienter må ikke ha mottatt tidligere navitoclax, med mindre pasienten har mottatt < 7 dager med navitoclax-innføring i denne eller en annen studie og måtte stoppe av andre grunner enn toksisitet eller sykdomsprogresjon
• Pasienter som har hatt immunterapi, kjemoterapi eller strålebehandling innen 14 dager før den første dosen av navitoclax, eller tidligere systemisk anti-kreftbehandling (kjemoterapi med forsinket toksisitet, omfattende strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi eller vaksinebehandling) innen de siste 3 uker før første dose av dabrafenib og/eller trametinib; kjemoterapiregimer uten forsinket toksisitet i løpet av de siste 2 ukene før den første dosen av studiebehandlingen; Biologiske midler vil ikke være tillatt innen 30 dager før eller under administrering av navitoclax
• Tidligere navitoklaks, BRAF-hemmer og MEK-hemmer er forbudt; (unntak for fase I er beskrevet ovenfor)
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler har mottatt andre undersøkelsesmidler innen 28 dager (eller fem halveringstider, avhengig av hva som er kortest; med minimum 14 dager fra siste dose) før den første dosen av studiebehandlingen og under studien
• Pasienter med behandlet leptomeningeal eller hjernemetastase er ikke kvalifisert med mindre det er demonstrert stabilitet (dokumentert ved bildediagnostikk) i >= 3 måneder fra tidligere behandling av leptomeningeal eller hjernemetastase. Behandling kan omfatte kirurgi, stråling eller systemisk terapi. Pasienter med ubehandlet leptomeningeal eller hjernemetastaser eller som trenger kortikosteroider er ikke kvalifisert. Personer på en stabil dose kortikosteroider > 1 måned eller som har vært uten kortikosteroider i minst 2 uker, kan registreres med godkjenning av den medisinske monitoren for Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP). Pasienter må også være fri for enzyminduserende antikonvulsiva i > 4 uker
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som navitoclax, dabrafenib eller trametinib, eller hjelpestoffer eller dimetylsulfoksid (DMSO)
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv alvorlig infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, ukontrollert diabetes eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi navitoclax, dabrafenib og trametinib kan ha teratogene eller abortfremkallende effekter; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med studiemedikamentene, bør amming avbrytes hvis mor behandles med studiemedikamentene
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsterapi som forutsier å interagere med noen av studiemedikamentene er ikke kvalifiserte på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med studiemedikamentene; passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsterapi når indisert; det er ikke nødvendig å utføre HIV-testing ved screening; Pasienter som er HIV-positive med uoppdagbar viral belastning, ikke på interagerende antiretroviral terapi, og har CD4-tall over 300/mm^3 kan være kvalifisert etter diskusjon med hovedetterforskeren
• Historie om en annen malignitet; unntak: pasienter som har vært sykdomsfrie i 3 år (avhengig av tumortype studert eller klinisk setting, kan 3 eller 5 år brukes; for eksempel for avanserte melanom- og bukspyttkjertelstudier er 3 år mer passende på grunn av sykdommens aggressivitet, mens 5 år kan være mer passende for prostata- eller eggstokkreft eller adjuvant setting når forventet levealder er lengre), eller pasienter med en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft og/eller pasienter med indolente sekundære maligniteter, er kvalifisert; konsulter den medisinske CTEP-monitoren hvis du er usikker på om andre maligniteter oppfyller kravene spesifisert ovenfor; unntak: pasienter med historie med RAS-mutasjonspositive svulster er ikke kvalifisert uavhengig av intervall fra den nåværende studien; prospektiv RAS-testing er ikke nødvendig; Hvis resultatene fra tidligere RAS-testing er kjent, må de imidlertid brukes til å vurdere kvalifisering
• Anamnese med interstitiell lungesykdom eller pneumonitt

• Anamnese eller nåværende bevis/risiko for retinal veneokklusjon (RVO) eller sentral serøs retinopati (CSR):

  • Anamnese med RVO eller CSR, eller predisponerende faktorer for RVO eller CSR (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, ukontrollert systemisk sykdom som hypertensjon, diabetes mellitus eller historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
  • Synlig retinal patologi som vurderes ved oftalmisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for RVO eller CSR, for eksempel tegn på ny optisk cupping, tegn på nye synsfeltdefekter og intraokulært trykk > 21 mmHg

• Anamnese eller bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende:

  • Et QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved å bruke Bazetts formel QTcB >= 480 msek ved screening-elektrokardiografi (EKG)
  • Anamnese eller bevis på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte arytmier (unntak: pasienter med kontrollert atrieflimmer i > 30 dager før randomisering er kvalifisert)
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting innen 6 måneder før randomisering
  • Historie eller bevis på nåværende >= kongestiv hjertesvikt klasse II som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem
  • Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mmHg som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
  • Unormal hjerteklaffmorfologi (>= grad 2) dokumentert ved ekkokardiogram (personer med grad 1 abnormiteter [dvs. mild oppstøt/stenose] kan legges inn på studien); forsøkspersoner med moderat valvulær fortykkelse bør ikke delta i studien
• Kjent historie med hepatitt B-virus (HBV), eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon (pasienter med kronisk eller fjernet HBV- og HCV-infeksjon er kvalifisert); det er ikke nødvendig å utføre HBV- og HCV-testing ved screening
• Personen har en underliggende tilstand som disponerer dem for blødning eller viser for øyeblikket tegn på klinisk signifikant blødning
• Personen har en nylig historie med ikke-kjemoterapi-indusert trombocytopenisk-assosiert blødning innen 1 år før den første dosen av studiemedikamentet
• En historie med glukose-6-fosfatdehydrogenase (G6PD) mangel
• Uløst toksisitet av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versjon 5.0 (NCI CTCAE v. 5.0) grad 2 eller høyere fra tidligere anti-kreftbehandling, bortsett fra alopecia eller en endokrin toksisitet relatert til immunterapi (f.eks. tyreoiditt/hypotyreose, binyrebarksvikt, hypofysitt) som krever erstatningsbehandling, på tidspunktet for randomisering
• På grunn av forventet dosebegrensende toksisitet av trombocytopeni, er følgende samtidige medisiner ikke tillatt under administrering av navitoklaks: klopidogrel, ibuprofen, tirofiban, warfarin og andre antikoagulantia, legemidler eller urtetilskudd som påvirker blodplatefunksjonen er ekskludert, med unntak av lavdose antikoagulasjonsmedisiner (som heparin) som brukes til å opprettholde åpenheten til et sentralt intravenøst ​​kateter; aspirin vil ikke være tillatt innen 7 dager før den første dosen av navitoclax eller under administrering av navitoclax; forsøkspersoner som tidligere har mottatt aspirinbehandling for tromboseforebygging kan imidlertid gjenoppta en lav dose (dvs. maksimalt 100 mg QD) av aspirin hvis blodplatetallet er stabilt (>= 50 000/mm^3) gjennom 6 ukers administrering av navitoklaks; alle avgjørelser angående behandling med aspirinbehandling vil bli bestemt av etterforskeren i samarbeid med den medisinske monitoren

• Nåværende bruk av forbudt medisin; følgende medisiner eller ikke-medikamentelle terapier er forbudt:

  • Annen kreftbehandling under studiebehandling; (merk: megestrol [Megace] hvis det brukes som appetittstimulerende middel er tillatt)
  • Samtidig behandling med bisfosfonater er tillatt; behandling må imidlertid startes før den første dosen av studieterapi; profylaktisk bruk av bisfosfonater hos pasienter uten bensykdom er ikke tillatt, unntatt for behandling av osteoporose
  • Fordi sammensetningen, farmakokinetikken (PK) og metabolismen til mange urtetilskudd er ukjent, er samtidig bruk av alle urtetilskudd forbudt under studien (inkludert, men ikke begrenset til, johannesurt, kava, ephedra [ma huang] , ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, saw palmetto eller ginseng)
  • Antikoagulanter eller blodplatehemmende midler bortsett fra lavdose, aspirin
• Prekliniske studier indikerer at navitoklaks metaboliseres av CYP3A4, er en moderat hemmer av CYP2C8, og er en sterk hemmer av CYP2C9; det er også bevis på interaksjoner med dabrafenib; derfor bør det utvises forsiktighet ved dosering av navitoklaks samtidig med CYP2C8- og CYP2C9-substrater; vanlige CYP2C8-substrater inkluderer paklitaksel, statiner og glitazoner, mens CYP2C9-substrater inkluderer fenytoin; når det er mulig, bør etterforskere bytte til alternative medisiner eller overvåke pasientene nøye; CYP3A-hemmere som ketokonazol og klaritromycin er ikke tillatt 7 dager før den første dosen av navitoklaks eller under administrering av navitoklaks

• Pasienter som får medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A eller CYP2C8 er ikke kvalifisert; nåværende bruk av, eller tiltenkt pågående behandling med: urtemidler (f.eks. johannesurt), eller sterke hemmere eller indusere av permeabilitetsglykoprotein (Pgp) eller brystkreftresistensprotein 1 (Bcrp1) bør også utelukkes; nedenfor er noen eksempler på agentene:

  • Sterke induktorer av CYP3A eller CYP2C8, siden konsentrasjoner av dabrafenib kan reduseres:

    • Antibiotika: midler i rifamycinklassen (f.eks. rifampin, rifabutin, rifapentin)
    • Antikonvulsiva: karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenytoin, s-mefenytoin
    • Diverse: bosentan, johannesurt

  • Sterke hemmere av CYP3A eller CYP2C8 siden konsentrasjoner av dabrafenib kan øke:

    • Antibiotika: klaritromycin, telitromycin, troleandomycin
    • Antidepressiva: nefazodon
    • Antisoppmidler: itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol
    • Hyperlipidemi: gemfibrozil
    • Antiretroviralt: ritonavir, sakinavir, atazanavir
    • Diverse: conivaptan