A Navitoclax dabrafenib és trametinib kombinációhoz való hozzáadásának tesztelése BRAF mutáns melanómában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• CSAK I. FÁZIS TÉNYEK: Előzetes terápia megengedett; a vizsgálat I. fázisába bevont betegek esetében a betegek tetszőleges számú korábbi terápiát kaphattak, beleértve a BRAF- és/vagy MEK-gátló kezelést; A Navitoclax előzetes használata nem engedélyezett, kivéve, ha a beteg 7 napnál kevesebb navitoklax-bevezetést kapott ebben vagy egy másik vizsgálatban, és nem toxicitás vagy betegség progressziója miatt kellett abbahagynia

• A betegeknek szövettanilag igazolt, BRAF-mutáns (V600E/K) melanómával kell rendelkezniük (molekulárisan igazolt, validált, kereskedelmi forgalomban kapható, a Clinical Laboratory Improvement Act [CLIA] által jóváhagyott laboratóriumban végzett vizsgálattal), amely metasztatikus vagy nem reszekálható, és amelyre a szokásos gyógyító intézkedések vonatkoznak. nem léteznek, vagy már nem hatékonyak

  • Ha a CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező laboratóriumban végzett vizsgálat során az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) által nem jóváhagyott módszert alkalmazták, a vizsgálattal kapcsolatos információkat meg kell adni; (Az FDA által jóváhagyott tesztek a BRAF V600 mutációira melanomában a következők: THxID BRAF Detection Kit és Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test)
• A betegeknek mérhető betegségben kell szenvedniük, legalább egy olyan elváltozásként definiálva, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövidebb tengely) legalább 20 mm-nél hagyományos technikákkal vagy >= 10 mm spirális komputertomográfiás (CT) vizsgálattal, mágneses rezonancia képalkotással (MRI) vagy tolómérővel klinikai vizsgálat alapján
• Előzetes terápia megengedett; a vizsgálat II. fázisába bevont betegek esetében a betegek előzetes immunterápiában (beleértve a nagy dózisú IL-2-t, ipilimumabot, nivolumabot és más anti-PD1/PDL1 antitesteket) vagy kemoterápiában részesülhettek; azonban a korábbi navitoklax, BRAF gátló és/vagy MEK inhibitor terápia nem megengedett
• Életkor >= 18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az adagolásról vagy a nemkívánatos eseményekről a navitoklax dabrafenibbel és trametinibbel kombinációban történő alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból, de jogosultak lesznek későbbi gyermekgyógyászati ​​vizsgálatokra.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• 3 hónapnál hosszabb várható élettartam
• Leukociták >= 3000/mcL
• Abszolút neutrofilszám >= 1 x 10^9/l
• Hemoglobin >= 9 g/dl (a betegek erre a szintre kaphatnak transzfúziót)
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Összbilirubin =< 1,5-szerese a normál intézményes felső határának VAGY > 1,5-szerese a normál intézményi felső határának megengedett, ha a direkt bilirubin a normál tartományon belül van
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) = < 2,5-szerese a normál intézményi felső határának
• Protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) és parciális tromboplasztin idő (PTT) < 1,3-szorosa a normál felső határának (ULN)
• Szérum kreatinin =< 1,5 mg/dl VAGY kreatinin clearance >= 50 ml/perc/1,73 m^2
• A bal kamra ejekciós frakciója >= a normál intézményi alsó határa (LLN) echokardiogram (ECHO) alapján
• A betegek korrigált QT-szakaszának (QTc) kevesebbnek kell lennie, mint 480 msec
• A navitoklax, dabrafenib és trametinib hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert; Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és a fogamzóképes korú partnerrel rendelkező férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásában (barrier fogamzásgátlási módszer vagy absztinencia; a hormonális fogamzásgátlás nem megengedett a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások miatt, amelyek hatástalanná tehetik a hormonális fogamzásgátlókat ) a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel idejére, valamint a vizsgálati gyógyszer beadása után 4 hónapig; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát; állatokon végzett vizsgálatok alapján az is ismert, hogy a dabrafenib károsíthatja a spermiumot termelő szövetet; ennek következtében a spermiumok alakja és mérete rendellenes lesz, és meddőséghez vezethet, amely visszafordíthatatlan lehet; a dabrafenib és trametinib kombináció biztonságosságát és hatásosságát gyermekpopulációban nem vizsgálták; dabrafenib vagy trametinib-dabrafenib kombináció nem adható gyermekpopulációnak a klinikai vizsgálatokon kívül
• Képes lenyelni és megtartani az orális gyógyszert, és nem lehetnek klinikailag jelentős gasztrointesztinális rendellenességek, amelyek megváltoztathatják a felszívódást, mint például felszívódási zavar, vagy a gyomor vagy a belek jelentős reszekciója.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot; ha a beteg korlátozott döntési képességgel rendelkezik, törvényes képviselője, a betegek részt vehetnek

Kizárási kritériumok:

• CSAK I. FÁZIS ALAKOK: A betegek nem kaphattak előzetesen navitoklaxot, kivéve, ha a beteg 7 napnál kevesebb navitoclax-kezelésben részesült ebben vagy egy másik vizsgálatban, és nem toxicitás vagy betegség progressziója miatt kellett abbahagynia.
• Azok a betegek, akik a navitoklax első adagját megelőző 14 napon belül immunterápiában, kemoterápiában vagy sugárterápiában részesültek, vagy korábbi szisztémás rákellenes terápiában részesültek (késleltetett toxicitású kemoterápia, kiterjedt sugárterápia, immunterápia, biológiai terápia vagy vakcinaterápia) az elmúlt 3 évben héttel a dabrafenib és/vagy trametinib első adagja előtt; késleltetett toxicitás nélküli kemoterápiás sémák a vizsgálati kezelés első adagját megelőző utolsó 2 hétben; biológiai szerek nem engedélyezettek a navitoklax beadását megelőző 30 napon belül vagy alatt
• Korábbi navitoklax, BRAF-gátló és MEK-gátló tilos; (az I. fázis kivételeit fentebb ismertettük)
• Azok a betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak, a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 28 napon belül (vagy öt felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb; legalább 14 nappal az utolsó adagtól számítva) kaptak bármilyen más vizsgálati gyógyszert.
• A kezelt leptomeningeális vagy agyi metasztázisban szenvedő betegek nem jogosultak, kivéve, ha a leptomeningeális vagy agyi metasztázis bármely korábbi kezelését követően igazolt stabilitás (képalkotással dokumentált) >= 3 hónapig. A kezelés magában foglalhat műtétet, sugárkezelést vagy szisztémás terápiát. A kezeletlen leptomeningeális vagy agyi metasztázisban szenvedő, illetve kortikoszteroid-kezelést igénylő betegek nem jogosultak. Azok az alanyok, akik több mint 1 hónapja stabil dózisú kortikoszteroidot szednek, vagy akik legalább 2 hétig nem szedik a kortikoszteroidokat, a Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) orvosi monitor jóváhagyásával vehetők fel. Az alanyoknak emellett több mint 4 hétig nem kell szedniük az enzimindukáló görcsoldó szereket
• A navitoklaxhoz, dabrafenibhez vagy trametinibhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek, vagy segédanyagoknak vagy dimetil-szulfoxidnak (DMSO) tulajdonított allergiás reakciók története
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív súlyos fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, a kontrollálatlan cukorbetegséget vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mert a navitoklaxnak, dabrafenibnek és trametinibnek teratogén vagy abortuszt okozó hatásai lehetnek; mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya vizsgálati gyógyszerekkel való kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát a vizsgált gyógyszerekkel kezelik.
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő, humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegek, akik várhatóan kölcsönhatásba lépnek bármelyik vizsgált gyógyszerrel, nem alkalmasak a vizsgálati gyógyszerekkel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt; megfelelő vizsgálatokat kell végezni a kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegeken, ha indokolt; szűréskor nem szükséges HIV-tesztet végezni; Azok a HIV-pozitív, kimutathatatlan vírusterhelésű betegek, akik nem részesülnek interakciós antiretrovirális terápiában, és CD4-számuk 300/mm^3 feletti, a vizsgálatvezetővel folytatott megbeszélést követően alkalmasak lehetnek.
• Egy másik rosszindulatú daganat anamnézisében; Kivétel: 3 éve betegségmentes betegek (a vizsgált daganat típusától vagy klinikai körülményeitől függően 3 vagy 5 év alkalmazható; pl. előrehaladott melanoma és hasnyálmirigy vizsgálatoknál a betegség agresszivitása miatt a 3 év megfelelőbb, míg az 5 év megfelelőbb lehet prosztata- vagy petefészekrák vagy adjuváns kezelés esetén, ha hosszabb a várható élettartam), vagy olyan betegek is jogosultak, akiknek az anamnézisében teljesen kimetszett nem-melanómás bőrrák és/vagy indolens másodlagos rosszindulatú daganatok szenvednek; konzultáljon a CTEP orvosi monitorral, ha nem biztos abban, hogy a második rosszindulatú daganat megfelel-e a fent meghatározott követelményeknek; kivétel: azok a betegek, akiknek anamnézisében RAS-mutáció-pozitív daganat szerepel, nem alkalmasak az aktuális vizsgálat időtartamától függetlenül; nem szükséges prospektív RAS-teszt; ha azonban ismertek a korábbi RAS-tesztek eredményei, akkor azokat fel kell használni a jogosultság értékelésénél
• Intersticiális tüdőbetegség vagy tüdőgyulladás anamnézisében

• Retina véna elzáródás (RVO) vagy centrális savós retinopátia (CSR) anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai/kockázata:

  • RVO vagy CSR a kórtörténetében, vagy az RVO-ra vagy CSR-re hajlamosító tényezők (pl. kontrollálatlan glaukóma vagy okuláris hipertónia, kontrollálatlan szisztémás betegség, mint például magas vérnyomás, diabetes mellitus, vagy a kórelőzményben szereplő hyperviscosity vagy hypercoagulability szindróma)
  • Látható retina patológia szemészeti vizsgálattal értékelve, amely az RVO vagy a CSR kockázati tényezőjének tekinthető, mint például az új látólemez köpölyözésének bizonyítéka, új látótér-hibák bizonyítéka és 21 Hgmm feletti szemnyomás

• A szív- és érrendszeri kockázat kórtörténete vagy bizonyítéka, beleértve a következők bármelyikét:

  • A QT-intervallum a szívfrekvenciára korrigált, a Bazett-képlet alapján QTcB >= 480 msec szűrőelektrokardiográfián (EKG)
  • Jelenlegi klinikailag jelentős, kontrollálatlan aritmiák anamnézisében vagy bizonyítékaiban (kivétel: a randomizálás előtt több mint 30 napig kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő betegek alkalmasak)
  • A kórelőzményben szereplő akut koszorúér-szindrómák (beleértve a miokardiális infarktust és az instabil anginát), coronaria angioplasztika vagy stentelés a randomizációt megelőző 6 hónapon belül
  • A jelenlegi >= II. osztályú pangásos szívelégtelenség története vagy bizonyítékai a New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályozási rendszere szerint
  • A kezelésre nem reagáló magas vérnyomás olyan szisztolés vérnyomás, amely > 140 Hgmm és/vagy diasztolés > 90 Hgmm, és nem szabályozható vérnyomáscsökkentő kezeléssel.
  • A szívbillentyűk kóros morfológiája (>= 2. fokozat) echokardiogrammal dokumentált (1. fokú rendellenességekkel [azaz enyhe regurgitációval/szűkülettel] szenvedő alanyok bevihetők a vizsgálatba); mérsékelt billentyűmegvastagodásban szenvedő alanyokat nem szabad bevonni a vizsgálatba
• Hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés ismert anamnézisében (krónikus vagy megszűnt HBV és HCV fertőzésben szenvedő betegek jogosultak); szűréskor nem szükséges HBV és HCV vizsgálatot végezni
• Az alanynak olyan alapbetegsége van, amely vérzésre hajlamosít, vagy jelenleg klinikailag jelentős vérzés jeleit mutatja.
• Az alanynak a közelmúltban nem kemoterápia által kiváltott, trombocitopéniával összefüggő vérzése volt a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 1 éven belül
• Az anamnézisben szereplő glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz (G6PD) hiány
• A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, 5.0 verzió (NCI CTCAE v. 5.0) 2-es vagy magasabb fokozatú toxicitása a korábbi rákellenes terápiához képest, kivéve az alopeciát vagy az immunterápiával kapcsolatos endokrin toxicitást (pl. pajzsmirigy-gyulladás/pajzsmirigy alulműködés, mellékvese-elégtelenség, hypophysitis), amelyek helyettesítő terápiát igényelnek, a randomizálás időpontjában
• A thrombocytopenia várható dóziskorlátozó toxicitása miatt a következő gyógyszerek egyidejű alkalmazása nem megengedett a navitoclax alkalmazása során: klopidogrél, ibuprofén, tirofiban, warfarin és egyéb véralvadásgátlók, gyógyszerek vagy gyógynövény-kiegészítők, amelyek befolyásolják a thrombocyta-funkciót, kizártak, kivéve: alacsony dózisú véralvadásgátló gyógyszerek (például heparin), amelyeket a központi intravénás katéter átjárhatóságának fenntartására használnak; az aszpirin nem engedélyezett a navitoklax első adagját megelőző 7 napon belül vagy a navitoklax beadása alatt; mindazonáltal azok az alanyok, akik korábban kaptak aszpirin terápiát a trombózis megelőzésére, folytathatják az alacsony dózisú (azaz maximum 100 mg QD) aszpirint, ha a thrombocytaszám stabil (>= 50 000/mm^3) a navitoklax 6 hetes beadása után; az aszpirin terápiával kapcsolatos minden döntést a vizsgáló határozza meg az orvosi monitorral együtt

• Tiltott gyógyszer jelenlegi használata; a következő gyógyszerek vagy nem gyógyszeres terápiák tilosak:

  • egyéb rákellenes terápia a vizsgálati kezelés alatt; (Megjegyzés: Megestrol [Megace], ha étvágygerjesztőként használják, megengedett)
  • A biszfoszfonátokkal történő egyidejű kezelés megengedett; azonban a kezelést a vizsgálati terápia első adagja előtt el kell kezdeni; a biszfoszfonátok profilaktikus alkalmazása csontbetegségben nem szenvedő betegeknél nem megengedett, kivéve a csontritkulás kezelését.
  • Mivel számos gyógynövény-kiegészítő összetétele, farmakokinetikája (PK) és metabolizmusa ismeretlen, a vizsgálat során tilos minden gyógynövény-kiegészítő egyidejű alkalmazása (beleértve, de nem kizárólagosan az orbáncfüvet, kavát, efedrát [ma huang]). , ginkgo biloba, dehidroepiandroszteron [DHEA], yohimbe, fűrészpálma vagy ginzeng)
  • Antikoagulánsok vagy thrombocyta-aggregációt gátló szerek, kivéve az alacsony dózisú aszpirint
• A preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a navitoklaxot a CYP3A4 metabolizálja, a CYP2C8 mérsékelt inhibitora, és erősen gátolja a CYP2C9-et; bizonyíték van a dabrafenibbel való kölcsönhatásra is; ezért óvatosan kell eljárni a navitoklax CYP2C8 és CYP2C9 szubsztrátokkal történő egyidejű adagolásakor; a gyakori CYP2C8 szubsztrátok közé tartozik a paklitaxel, a sztatinok és a glitazonok, míg a CYP2C9 szubsztrátok közé tartozik a fenitoin; lehetőség szerint a vizsgálóknak alternatív gyógyszerekre kell váltaniuk, vagy szorosan figyelemmel kell kísérniük a betegeket; A CYP3A-gátlók, például a ketokonazol és a klaritromicin nem megengedettek 7 nappal a Navitoklax első adagja előtt vagy a Navitoklax beadása alatt

• Azok a betegek, akik olyan gyógyszereket vagy anyagokat kapnak, amelyek erős CYP3A vagy CYP2C8 inhibitorok vagy induktorok, nem jogosultak erre; a következők jelenlegi használatát vagy a következőkkel tervezett folyamatos kezelést: növényi gyógymódok (pl. orbáncfű), vagy a permeabilitás-glikoprotein (Pgp) vagy az emlőrák rezisztencia fehérje 1 (Bcrp1) erős inhibitorai vagy induktorai szintén ki kell zárni; az alábbiakban néhány példa az ügynökökre:

  • Erős CYP3A vagy CYP2C8 induktorok, mivel a dabrafenib koncentrációja csökkenhet:

    • Antibiotikumok: rifamicin osztályba tartozó szerek (pl. rifampin, rifabutin, rifapentin)
    • Antikonvulzív szerek: karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbitál, fenitoin, s-mefenitoin
    • Vegyes: boszentán, orbáncfű

  • Erős CYP3A vagy CYP2C8 inhibitorok, mivel a dabrafenib koncentrációja megemelkedhet:

    • Antibiotikumok: klaritromicin, telitromicin, troleandomicin
    • Antidepresszánsok: nefazodon
    • Gombaellenes szerek: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol
    • Hiperlipidémia: gemfibrozil
    • Antiretrovirális: ritonavir, szakinavir, atazanavir
    • Egyéb: konivaptán