Test af tilsætning af Navitoclax til kombinationen af ​​Dabrafenib og Trametinib hos mennesker, der har BRAF mutant melanom

Inklusionskriterier:

• KUN FASE I-EMNER: Forudgående terapi er tilladt; for patienter, der er inkluderet i fase I-delen af ​​undersøgelsen, kan patienter have modtaget et hvilket som helst antal tidligere behandlingslinjer, herunder behandling med en BRAF- og/eller MEK-hæmmer; tidligere brug af navitoclax vil ikke være tilladt, medmindre patienten modtog < 7 dages navitoclax-indledning i denne eller en anden undersøgelse og måtte stoppe af andre årsager end toksicitet eller sygdomsprogression

• Patienter skal have histologisk bekræftet, BRAF-mutant (V600E/K) melanom (molekylært bekræftet ved hjælp af valideret, kommercielt tilgængelig assay udført i et Clinical Laboratory Improvement Act [CLIA]-godkendt laboratorium), som er metastatisk eller ikke-operabelt, og for hvilket standard helbredende foranstaltninger gør sig gældende. ikke eksisterer eller ikke længere er effektive

  • Hvis testen på CLIA-certificeret laboratorium brugte en ikke-Food and Drug Administration (FDA) godkendt metode, skal oplysninger om analysen gives; (FDA godkendte tests for BRAF V600 mutationer i melanom omfatter: THxID BRAF Detection Kit og Cobas 4800 BRAF V600 mutationstest)
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 20 mm med konventionelle teknikker eller som >= 10 mm med spiralcomputertomografi (CT) scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller målemarkører ved klinisk undersøgelse
• Forudgående terapi er tilladt; for patienter, der er inkluderet i fase II-delen af ​​studiet, kan patienter have modtaget tidligere immunterapi (herunder højdosis IL-2, ipilimumab, nivolumab og andre anti-PD1/PDL1-antistoffer) eller kemoterapi; dog vil tidligere behandling med navitoclax, BRAF-hæmmer og/eller MEK-hæmmer ikke være tilladt
• Alder >= 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​navitoclax i kombination med dabrafenib og trametinib til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1 x 10^9/L
• Hæmoglobin >= 9 g/dl (patienter kan blive transfunderet til dette niveau)
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse ELLER > 1,5 x institutionel øvre normalgrænse tilladt, hvis direkte bilirubin er inden for normalområdet
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse
• Protrombintid (PT)/international normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) < 1,3 x øvre normalgrænse (ULN)
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion >= institutionel nedre normalgrænse (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO)
• Patienter skal have et korrigeret QT (QTc)-interval på mindre end 480 msek
• Virkningerne af navitoclax, dabrafenib og trametinib på det udviklende menneskelige foster er ukendte; af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd med partnere i den fødedygtige alder acceptere at bruge passende prævention (barrieremetode for prævention eller afholdenhed; hormonel prævention er ikke tilladt på grund af lægemiddel-interaktioner, som kan gøre hormonelle præventionsmidler ineffektive ) før studiestart, for varigheden af ​​studiedeltagelsen og i 4 måneder efter afslutning af studielægemiddeladministration; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; baseret på undersøgelser på dyr er det også kendt, at dabrafenib kan forårsage skade på det væv, der danner sædceller; dette kan forårsage, at sædceller er unormale i form og størrelse og kan føre til infertilitet, som kan være irreversibel; sikkerhed og effekt af kombinationen af ​​dabrafenib og trametinib i pædiatriske populationer er ikke blevet undersøgt; Dabrafenib eller trametinib-dabrafenib kombination bør ikke administreres til pædiatriske populationer uden for kliniske forsøg
• I stand til at sluge og beholde oral medicin og må ikke have nogen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument; hvis en patient har nedsat beslutningsevne, en juridisk autoriseret repræsentant, vil patienter få lov til at deltage

Ekskluderingskriterier:

• KUN FASE I-EMNER: Patienter må ikke have modtaget tidligere navitoclax, medmindre patienten har modtaget < 7 dages navitoclax-indledning i denne eller en anden undersøgelse og måtte stoppe af andre årsager end toksicitet eller sygdomsprogression
• Patienter, der har fået immunterapi, kemoterapi eller strålebehandling inden for 14 dage før den første dosis navitoclax eller tidligere systemisk anti-cancerterapi (kemoterapi med forsinket toksicitet, omfattende strålebehandling, immunterapi, biologisk terapi eller vaccinebehandling) inden for de sidste 3 uger før første dosis af dabrafenib og/eller trametinib; kemoterapiregimer uden forsinket toksicitet inden for de sidste 2 uger forud for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; Biologiske lægemidler vil ikke være tilladt inden for 30 dage før eller under administration af navitoclax
• Tidligere navitoclax, BRAF-hæmmer og MEK-hæmmer er forbudt; (undtagelser for fase I er beskrevet ovenfor)
• Patienter, der får andre forsøgsmidler, har modtaget andre forsøgslægemidler inden for 28 dage (eller fem halveringstider, alt efter hvad der er kortere; med minimum 14 dage fra den sidste dosis) forud for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og under undersøgelsen
• Patienter med behandlet leptomeningeal eller hjernemetastase er ikke kvalificerede, medmindre der er påvist stabilitet (dokumenteret ved billeddiagnostik) i >= 3 måneder fra tidligere behandling af leptomeningeal eller hjernemetastase. Behandling kan omfatte kirurgi, stråling eller systemisk terapi. Patienter med ubehandlet leptomeningeal eller hjernemetastaser eller med behov for kortikosteroider er ikke kvalificerede. Forsøgspersoner på en stabil dosis kortikosteroider > 1 måned, eller som har været fri for kortikosteroider i mindst 2 uger, kan tilmeldes med godkendelse af den medicinske monitor for Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP). Forsøgspersoner skal også være fri for enzym-inducerende antikonvulsiva i > 4 uger
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som navitoclax, dabrafenib eller trametinib eller hjælpestoffer eller dimethylsulfoxid (DMSO)
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv alvorlig infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, ukontrolleret diabetes eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi navitoclax, dabrafenib og trametinib kan have teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med undersøgelseslægemidlerne, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med undersøgelseslægemidlerne
• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter på antiretroviral kombinationsterapi, der forudsiger at interagere med nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne, er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med undersøgelseslægemidlerne; passende undersøgelser vil blive udført hos patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret; det er ikke nødvendigt at udføre HIV-test ved screening; patienter, der er HIV-positive med uopdagelig viral belastning, ikke er i interagerende antiretroviral terapi, og som har CD4-tal over 300/mm^3, kan være berettigede efter drøftelse med den primære investigator
• Historie om en anden malignitet; undtagelse: patienter, der har været sygdomsfrie i 3 år (afhængigt af tumortype undersøgt eller kliniske omgivelser, kan 3 eller 5 år bruges; f.eks. til avancerede melanom- og bugspytkirtelundersøgelser er 3 år mere passende på grund af sygdommens aggressivitet, mens 5 år kan være mere passende for prostata- eller ovariecancer eller adjuverende indstillinger, når den forventede levetid er længere), eller patienter med en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudkræft og/eller patienter med indolente sekundære maligniteter, er berettigede; konsultere den medicinske CTEP-monitor, hvis du er i tvivl om, hvorvidt anden malignitet opfylder kravene specificeret ovenfor; undtagelse: patienter med en historie med RAS-mutationspositive tumorer er ikke kvalificerede uanset interval fra den aktuelle undersøgelse; prospektiv RAS-test er ikke påkrævet; hvis resultaterne af tidligere RAS-test er kendte, skal de dog bruges til at vurdere støtteberettigelse
• Anamnese med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis

• Anamnese eller aktuelle beviser/risiko for retinal veneokklusion (RVO) eller central serøs retinopati (CSR):

  • Anamnese med RVO eller CSR, eller prædisponerende faktorer for RVO eller CSR (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, ukontrolleret systemisk sygdom såsom hypertension, diabetes mellitus eller historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer)
  • Synlig retinal patologi vurderet ved oftalmisk undersøgelse, der betragtes som en risikofaktor for RVO eller CSR, såsom tegn på ny optisk cupping, tegn på nye synsfeltdefekter og intraokulært tryk > 21 mmHg

• Anamnese eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende:

  • Et QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Bazetts formel QTcB >= 480 msek ved screening-elektrokardiografi (EKG)
  • Anamnese eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier (undtagelse: patienter med kontrolleret atrieflimren i > 30 dage før randomisering er kvalificerede)
  • Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for 6 måneder før randomisering
  • Anamnese eller bevis for nuværende >= klasse II kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem
  • Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mmHg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
  • Abnorm hjerteklapmorfologi (>= grad 2) dokumenteret ved ekkokardiogram (personer med grad 1 abnormiteter [dvs. mild regurgitation/stenose] kan indgå i undersøgelsen); forsøgspersoner med moderat valvulær fortykkelse bør ikke indgå i undersøgelsen
• Kendt historie med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion (patienter med kronisk eller elimineret HBV- og HCV-infektion er kvalificerede); det er ikke nødvendigt at udføre HBV- og HCV-test ved screening
• Forsøgspersonen har en underliggende tilstand, der disponerer for blødning eller udviser i øjeblikket tegn på klinisk signifikant blødning
• Forsøgspersonen har en nylig historie med ikke-kemoterapi-induceret trombocytopenisk associeret blødning inden for 1 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• En historie med glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD) mangel
• Uafklaret toksicitet af National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0 (NCI CTCAE v. 5.0) grad 2 eller højere fra tidligere anti-cancerterapi, undtagen alopeci eller en endokrin toksicitet relateret til immunterapi (f.eks. thyroiditis/hypothyroidisme, binyrebarkinsufficiens, hypofysitis), der kræver erstatningsbehandling, på tidspunktet for randomisering
• På grund af den forventede dosisbegrænsende toksicitet af trombocytopeni er følgende samtidige medicin ikke tilladt under administration af navitoclax: clopidogrel, ibuprofen, tirofiban, warfarin og andre antikoagulantia, lægemidler eller naturlægemidler, der påvirker trombocytfunktionen, er udelukket, med undtagelse af lavdosis antikoagulerende medicin (såsom heparin), der bruges til at opretholde åbenheden af ​​et centralt intravenøst ​​kateter; aspirin vil ikke være tilladt inden for 7 dage før den første dosis navitoclax eller under administration af navitoclax; forsøgspersoner, der tidligere har modtaget aspirinbehandling til tromboseforebyggelse, kan dog genoptage en lav dosis (dvs. maksimalt 100 mg QD) af aspirin, hvis trombocyttallet er stabilt (>= 50.000/mm^3) gennem 6 ugers administration af navitoclax; alle beslutninger vedrørende behandling med aspirinbehandling vil blive bestemt af investigator i samarbejde med den medicinske monitor

• Nuværende brug af en forbudt medicin; følgende medicin eller ikke-lægemiddelbehandlinger er forbudt:

  • Anden kræftbehandling under studiebehandling; (bemærk: megestrol [Megace], hvis det bruges som et appetitstimulerende middel er tilladt)
  • Samtidig behandling med bisfosfonater er tilladt; dog skal behandlingen påbegyndes før den første dosis af undersøgelsesterapi; profylaktisk brug af bisfosfonater hos patienter uden knoglesygdom er ikke tilladt, undtagen til behandling af osteoporose
  • Fordi sammensætningen, farmakokinetikken (PK) og metabolismen af ​​mange urtetilskud er ukendt, er samtidig brug af alle urtetilskud forbudt under undersøgelsen (inklusive, men ikke begrænset til, perikon, kava, ephedra [ma huang] , ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, savpalmetto eller ginseng)
  • Antikoagulantia eller blodpladehæmmende midler undtagen lavdosis, aspirin
• Prækliniske undersøgelser indikerer, at navitoclax metaboliseres af CYP3A4, er en moderat hæmmer af CYP2C8 og er en stærk hæmmer af CYP2C9; der er også tegn på interaktioner med dabrafenib; derfor skal der udvises forsigtighed ved samtidig dosering af navitoclax med CYP2C8- og CYP2C9-substrater; almindelige CYP2C8-substrater omfatter paclitaxel, statiner og glitazoner, hvorimod CYP2C9-substrater inkluderer phenytoin; når det er muligt, bør efterforskerne skifte til alternativ medicin eller overvåge patienterne nøje; CYP3A-hæmmere såsom ketoconazol og clarithromycin er ikke tilladt 7 dage før den første dosis af navitoclax eller under administration af navitoclax

• Patienter, der får medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A eller CYP2C8, er ikke egnede; aktuel brug af eller påtænkt igangværende behandling med: naturlægemidler (f.eks. perikon) eller stærke hæmmere eller inducere af permeabilitetsglykoprotein (Pgp) eller brystkræftresistensprotein 1 (Bcrp1) bør også udelukkes; nedenfor er et par eksempler på agenterne:

  • Stærke inducere af CYP3A eller CYP2C8, da koncentrationer af dabrafenib kan være nedsat:

    • Antibiotika: midler i rifamycinklassen (f.eks. rifampin, rifabutin, rifapentin)
    • Antikonvulsiva: carbamazepin, oxcarbazepin, phenobarbital, phenytoin, s-mephenytoin
    • Diverse: bosentan, perikon

  • Stærke hæmmere af CYP3A eller CYP2C8, da koncentrationer af dabrafenib kan være øget:

    • Antibiotika: clarithromycin, telithromycin, troleandomycin
    • Antidepressiva: nefazodon
    • Antisvampemidler: itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol
    • Hyperlipidæmi: gemfibrozil
    • Antiretroviral: ritonavir, saquinavir, atazanavir
    • Diverse: conivaptan