Testa tillägget av Navitoclax till kombinationen av Dabrafenib och Trametinib hos personer som har BRAF Mutant Melanom

Inklusionskriterier:

• ENDAST FAS I-ÄMNEN: Tidigare behandling är tillåten; för patienter inskrivna i fas I-delen av studien kan patienter ha fått ett valfritt antal tidigare behandlingslinjer inklusive behandling med en BRAF- och/eller MEK-hämmare; tidigare användning av navitoclax kommer inte att tillåtas, såvida inte patienten fått < 7 dagars navitoclax-inledning i denna eller annan studie och var tvungen att sluta av andra skäl än toxicitet eller sjukdomsprogression

• Patienter måste ha histologiskt bekräftat, BRAF-mutant (V600E/K) melanom (molekylärt bekräftat med validerad, kommersiellt tillgänglig analys utförd i ett Clinical Laboratory Improvement Act [CLIA]-godkänt laboratorium) som är metastaserande eller icke-opererbart och för vilka standardkurativa åtgärder görs inte finns eller inte längre är effektiva

  • Om testet vid CLIA-certifierat labb använde en metod som inte är godkänd av Food and Drug Administration (FDA), måste information om analysen tillhandahållas; (FDA-godkända tester för BRAF V600-mutationer i melanom inkluderar: THxID BRAF Detection Kit och Cobas 4800 BRAF V600-mutationstest)
• Patienter måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas noggrant i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som >= 20 mm med konventionella tekniker eller som >= 10 mm med spiraldatortomografi (CT), magnetisk resonanstomografi (MRT) eller skjutmått genom klinisk undersökning
• Tidigare terapi är tillåten; för patienter inskrivna i fas II-delen av studien kan patienter ha fått tidigare immunterapi (inklusive högdos IL-2, ipilimumab, nivolumab och andra anti-PD1/PDL1-antikroppar) eller kemoterapi; Men tidigare behandling med navitoclax, BRAF-hämmare och/eller MEK-hämmare kommer inte att tillåtas
• Ålder >= 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av navitoclax i kombination med dabrafenib och trametinib hos patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie, men kommer att vara kvalificerade för framtida pediatriska prövningar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 x 10^9/L
• Hemoglobin >= 9 g/dl (patienter kan transfunderas till denna nivå)
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns ELLER > 1,5 x institutionell övre normalgräns tillåten om direkt bilirubin ligger inom normalområdet
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxalättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell övre normalgräns
• Protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) och partiell tromboplastintid (PTT) < 1,3 x övre normalgräns (ULN)
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL ELLER kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion >= institutionell nedre normalgräns (LLN) med ekokardiogram (ECHO)
• Patienterna måste ha ett korrigerat QT (QTc)-intervall på mindre än 480 msek
• Effekterna av navitoclax, dabrafenib och trametinib på det växande mänskliga fostret är okända; av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män med partners i fertil ålder gå med på att använda adekvat preventivmedel (barriärmetod för preventivmedel eller abstinens; hormonell preventivmetod är inte tillåten på grund av läkemedelsinteraktioner som kan göra hormonella preventivmedel ineffektiva ) före studiestart, under hela studiedeltagandet och i 4 månader efter avslutad administrering av studieläkemedlet; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; baserat på studier på djur är det också känt att dabrafenib kan orsaka skada på vävnaden som gör spermier; detta kan göra att spermier är onormala i form och storlek och kan leda till infertilitet, som kan vara irreversibel; säkerhet och effekt av kombinationen av dabrafenib och trametinib i pediatriska populationer har inte undersökts; kombination av dabrafenib eller trametinib-dabrafenib ska inte administreras till pediatriska populationer utanför kliniska prövningar
• Kan svälja och behålla oral medicin och får inte ha några kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke; om en patient har nedsatt beslutsförmåga, en lagligen auktoriserad representant, kommer patienter att få delta

Exklusions kriterier:

• ENDAST FAS I-ÄMNEN: Patienterna får inte ha fått navitoclax tidigare, såvida inte patienten fått < 7 dagars navitoclax-inledning i denna eller en annan studie och var tvungen att sluta av andra skäl än toxicitet eller sjukdomsprogression
• Patienter som har fått immunterapi, kemoterapi eller strålbehandling inom 14 dagar före den första dosen av navitoclax, eller tidigare systemisk anti-cancerterapi (kemoterapi med fördröjd toxicitet, omfattande strålbehandling, immunterapi, biologisk terapi eller vaccinterapi) inom de senaste 3 veckor före första dosen av dabrafenib och/eller trametinib; kemoterapiregimer utan fördröjd toxicitet under de senaste 2 veckorna före den första dosen av studiebehandlingen; Biologiska läkemedel kommer inte att tillåtas inom 30 dagar före eller under administrering av navitoclax
• Tidigare navitoclax, BRAF-hämmare och MEK-hämmare är förbjudna; (undantag för Fas I beskrivs ovan)
• Patienter som får andra prövningsmedel har fått andra prövningsläkemedel inom 28 dagar (eller fem halveringstider, beroende på vilket som är kortast; med minst 14 dagar från den sista dosen) före den första dosen av studiebehandlingen och under studien
• Patienter med behandlade leptomeningeal eller hjärnmetastaser är inte kvalificerade såvida det inte finns påvisad stabilitet (dokumenterad genom bildbehandling) i >= 3 månader från någon tidigare behandling av leptomeningeal eller hjärnmetastas. Behandling kan innefatta kirurgi, strålning eller systemisk terapi. Patienter med obehandlad leptomeningeal eller hjärnmetastas eller som behöver kortikosteroider är inte berättigade. Försökspersoner på en stabil dos av kortikosteroider > 1 månad eller som har varit av med kortikosteroider i minst 2 veckor kan inskrivas med godkännande av den medicinska monitorn för cancerterapiutvärderingsprogrammet (CTEP). Försökspersoner måste också vara borta från enzyminducerande antikonvulsiva medel i > 4 veckor
• Historik av allergiska reaktioner som tillskrivs föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som navitoclax, dabrafenib eller trametinib, eller hjälpämnen eller dimetylsulfoxid (DMSO)
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv allvarlig infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, okontrollerad diabetes eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom navitoclax, dabrafenib och trametinib kan ha teratogena eller abortframkallande effekter; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med studieläkemedlen, bör amningen avbrytas om modern behandlas med studieläkemedlen
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi som förutsäger interagera med något av studieläkemedlen är inte berättigade på grund av potentialen för farmakokinetiska interaktioner med studieläkemedlen; lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat; det är inte nödvändigt att genomföra HIV-testning vid screening; patienter som är hiv-positiva med odetekterbar virusmängd, inte på interagerande antiretroviral terapi, och som har CD4-tal över 300/mm^3 kan vara berättigade efter diskussion med huvudutredaren
• Historik om en annan malignitet; undantag: patienter som har varit sjukdomsfria i 3 år (beroende på studerad tumörtyp eller klinisk miljö kan 3 eller 5 år användas; t.ex. för avancerade melanom- och pankreasstudier är 3 år mer lämpligt på grund av sjukdomens aggressivitet, medan 5 år kan vara mer lämpligt för prostatacancer eller äggstockscancer eller adjuvans när den förväntade livslängden är längre), eller patienter med en historia av fullständigt resekerad icke-melanom hudcancer och/eller patienter med indolenta sekundära maligniteter, är berättigade; konsultera den medicinska CTEP-monitorn om du är osäker på om andra maligniteter uppfyller kraven som anges ovan; undantag: patienter med anamnes på RAS-mutationspositiva tumörer är inte berättigade oavsett intervall från den aktuella studien; prospektiv RAS-testning krävs inte; men om resultaten från tidigare RAS-testning är kända måste de användas vid bedömning av behörighet
• Historik av interstitiell lungsjukdom eller pneumonit

• Historik eller aktuella bevis/risk för retinal venocklusion (RVO) eller central serös retinopati (CSR):

  • Historik med RVO eller CSR, eller predisponerande faktorer för RVO eller CSR (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, okontrollerad systemisk sjukdom som hypertoni, diabetes mellitus eller historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)
  • Synlig retinal patologi bedömd genom oftalmisk undersökning som anses vara en riskfaktor för RVO eller CSR, såsom tecken på ny koppning av optisk disk, tecken på nya synfältsdefekter och intraokulärt tryck > 21 mmHg

• Historik eller bevis på kardiovaskulär risk inklusive något av följande:

  • Ett QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med hjälp av Bazetts formel QTcB >= 480 msek på screening-elektrokardiografi (EKG)
  • Historik eller bevis på aktuella kliniskt signifikanta okontrollerade arytmier (undantag: patienter med kontrollerat förmaksflimmer i > 30 dagar före randomisering är berättigade)
  • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt och instabil angina), koronar angioplastik eller stentning inom 6 månader före randomisering
  • Historik eller bevis på nuvarande >= kronisk hjärtsvikt klass II enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA) funktionella klassificeringssystem
  • Behandlingsrefraktär hypertoni definieras som ett blodtryck på systoliskt > 140 mmHg och/eller diastoliskt > 90 mmHg som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi
  • Onormal hjärtklaffmorfologi (>= grad 2) dokumenterad med ekokardiogram (försökspersoner med grad 1 abnormiteter [d.v.s. mild uppstötning/stenos] kan ingå i studien); försökspersoner med måttlig valvulär förtjockning bör inte delta i studien
• Känd historia av hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)-infektion (patienter med kronisk eller rensad HBV- och HCV-infektion är berättigade); det är inte nödvändigt att utföra HBV- och HCV-test vid screening
• Försökspersonen har ett underliggande tillstånd som predisponerar dem för blödning eller uppvisar för närvarande tecken på kliniskt signifikant blödning
• Försökspersonen har nyligen haft icke-kemoterapi-inducerad trombocytopenisk blödning inom 1 år före den första dosen av studieläkemedlet
• En historia av glukos-6-fosfatdehydrogenas (G6PD)-brist
• Olöst toxicitet av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0 (NCI CTCAE v. 5.0) grad 2 eller högre från tidigare anti-cancerterapi, förutom alopeci eller en endokrin toxicitet relaterad till immunterapi (t.ex. tyreoidit/hypotyreos, binjurebarksvikt, hypofysit) som kräver ersättningsbehandling, vid tidpunkten för randomisering
• På grund av den förväntade dosbegränsande toxiciteten av trombocytopeni är följande samtidiga läkemedel inte tillåtna under administrering av navitoclax: klopidogrel, ibuprofen, tirofiban, warfarin och andra antikoagulantia, läkemedel eller växtbaserade kosttillskott som påverkar trombocytfunktionen är uteslutna, med undantag för lågdosantikoagulationsmediciner (såsom heparin) som används för att upprätthålla öppenheten hos en central intravenös kateter; aspirin kommer inte att tillåtas inom 7 dagar före den första dosen av navitoclax eller under administrering av navitoclax; försökspersoner som tidigare har fått aspirinbehandling för förebyggande av trombos kan dock återuppta en låg dos (dvs maximalt 100 mg QD) av aspirin om trombocytantalet är stabilt (>= 50 000/mm^3) under 6 veckors administrering av navitoclax; alla beslut angående behandling med acetylsalicylsyra kommer att avgöras av utredaren i samverkan med den medicinska monitorn

• Nuvarande användning av ett förbjudet läkemedel; Följande mediciner eller icke-läkemedelsterapier är förbjudna:

  • Annan anti-cancerterapi under studiebehandling; (obs: megestrol [Megace] om det används som aptitstimulerande medel är tillåtet)
  • Samtidig behandling med bisfosfonater är tillåten; dock måste behandlingen påbörjas före den första dosen av studieterapin; profylaktisk användning av bisfosfonater hos patienter utan bensjukdom är inte tillåten, förutom för behandling av osteoporos
  • Eftersom sammansättningen, farmakokinetiken (PK) och metabolismen för många växtbaserade kosttillskott är okända, är samtidig användning av alla växtbaserade kosttillskott förbjuden under studien (inklusive, men inte begränsat till, johannesört, kava, ephedra [ma huang] , ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, sågpalmetto eller ginseng)
  • Antikoagulantia eller trombocythämmande medel förutom lågdos, aspirin
• Prekliniska studier indikerar att navitoclax metaboliseras av CYP3A4, är en måttlig hämmare av CYP2C8 och är en stark hämmare av CYP2C9; det finns också tecken på interaktioner med dabrafenib; därför bör försiktighet iakttas när navitoclax ges samtidigt med CYP2C8- och CYP2C9-substrat; vanliga CYP2C8-substrat inkluderar paklitaxel, statiner och glitazoner, medan CYP2C9-substrat inkluderar fenytoin; om möjligt bör utredarna byta till alternativa mediciner eller övervaka patienterna noggrant; CYP3A-hämmare som ketokonazol och klaritromycin är inte tillåtna 7 dagar före den första dosen av navitoclax eller under administrering av navitoclax

• Patienter som får några läkemedel eller substanser som är starka hämmare eller inducerare av CYP3A eller CYP2C8 är inte berättigade; aktuell användning av, eller avsedd pågående behandling med: naturläkemedel (t.ex. johannesört), eller starka hämmare eller inducerare av permeabilitetsglykoprotein (Pgp) eller bröstcancerresistensprotein 1 (Bcrp1) bör också uteslutas; nedan är några exempel på agenterna:

  • Starka inducerare av CYP3A eller CYP2C8, eftersom koncentrationer av dabrafenib kan minska:

    • Antibiotika: medel av rifamycinklass (t.ex. rifampin, rifabutin, rifapentin)
    • Antikonvulsiva medel: karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin, s-mefenytoin
    • Övrigt: bosentan, johannesört

  • Starka hämmare av CYP3A eller CYP2C8 eftersom koncentrationer av dabrafenib kan öka:

    • Antibiotika: klaritromycin, telitromycin, troleandomycin
    • Antidepressiva medel: nefazodon
    • Antimykotika: itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol
    • Hyperlipidemi: gemfibrozil
    • Antiretrovirala: ritonavir, saquinavir, atazanavir
    • Övrigt: conivaptan