Testowanie dodatku navitoclaxu do kombinacji dabrafenibu i trametynibu u osób z czerniakiem z mutacją BRAF

Kryteria przyjęcia:

• TYLKO PODCZAS FAZY I: Dozwolona jest wcześniejsza terapia; w przypadku pacjentów włączonych do fazy I części badania, pacjenci mogli otrzymać dowolną liczbę wcześniejszych linii terapii, w tym leczenie inhibitorem BRAF i/lub MEK; wcześniejsze stosowanie navitoclaxu nie będzie dozwolone, chyba że pacjent otrzymał <7 dni navitoclaxu wprowadzającego w tym lub innym badaniu i musiał przerwać z powodów innych niż toksyczność lub progresja choroby

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie czerniaka z mutacją BRAF (V600E/K) (potwierdzonego molekularnie za pomocą zwalidowanego, dostępnego na rynku testu przeprowadzonego w laboratorium zatwierdzonym przez Clinical Laboratory Improvement Act [CLIA]), który jest przerzutowy lub nieoperacyjny i w przypadku którego standardowe środki lecznicze nie nie istnieją lub przestały obowiązywać

  • Jeśli w laboratorium certyfikowanym przez CLIA zastosowano metodę niezatwierdzoną przez Food and Drug Administration (FDA), należy podać informacje o teście; (Zatwierdzone przez FDA testy mutacji BRAF V600 w czerniaku obejmują: zestaw THxID BRAF Detection Kit i test mutacji Cobas 4800 BRAF V600)
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych i krótsza oś dla zmian węzłowych) wynosząca >= 20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub >= 10 mm ze spiralną tomografią komputerową (CT), obrazowaniem metodą rezonansu magnetycznego (MRI) lub suwmiarką według badania klinicznego
• Dozwolona jest wcześniejsza terapia; w przypadku pacjentów włączonych do fazy II części badania pacjenci mogli otrzymać wcześniej immunoterapię (w tym wysokie dawki IL-2, ipilimumab, niwolumab i inne przeciwciała anty-PD1/PDL1) lub chemioterapię; jednakże uprzednia terapia navitoclaksem, inhibitorem BRAF i/lub inhibitorem MEK nie będzie dozwolona
• Wiek >= 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania navitoclaksu w skojarzeniu z dabrafenibem i trametynibem u pacjentów w wieku < 18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9 g/dl (do tego poziomu pacjentom można podawać transfuzje)
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy w placówce LUB > 1,5 x górna granica normy w placówce dozwolona, ​​jeśli bilirubina bezpośrednia mieści się w normie
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa [SGOT] w surowicy)/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w placówce
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,3 x górna granica normy (GGN)
• Kreatynina w surowicy =< 1,5 mg/dl LUB klirens kreatyniny >= 50 ml/min/1,73 m^2
• Frakcja wyrzutowa lewej komory >= instytucjonalna dolna granica normy (DGN) na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO)
• Pacjenci muszą mieć skorygowany odstęp QT (QTc) krótszy niż 480 ms
• Wpływ nawitoklaksu, dabrafenibu i trametynibu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany; z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (barierowa metoda antykoncepcji, czyli abstynencja; antykoncepcja hormonalna jest niedozwolona ze względu na interakcje lekowe, które mogą powodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych ) przed przystąpieniem do badania, na czas udziału w badaniu i przez 4 miesiące po zakończeniu podawania badanego leku; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego; na podstawie badań na zwierzętach wiadomo również, że dabrafenib może powodować uszkodzenie tkanki wytwarzającej plemniki; może to spowodować nieprawidłowy kształt i rozmiar plemników i może prowadzić do bezpłodności, która może być nieodwracalna; nie badano bezpieczeństwa i skuteczności połączenia dabrafenibu i trametynibu w populacjach pediatrycznych; dabrafenibu lub skojarzenia trametynibu z dabrafenibem nie należy podawać populacji pediatrycznej poza badaniami klinicznymi
• Zdolny do połykania i zatrzymywania leków doustnych i nie może mieć żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody; jeśli pacjent ma upośledzoną zdolność podejmowania decyzji, prawnie upoważniony przedstawiciel, pacjenci zostaną dopuszczeni do udziału

Kryteria wyłączenia:

• TYLKO UCZESTNICY FAZY I: Pacjenci nie mogli wcześniej otrzymywać navitoclaksu, chyba że pacjent otrzymał < 7 dni wstępnego badania navitoclaxem w tym lub innym badaniu i musiał przerwać badanie z powodów innych niż toksyczność lub progresja choroby
• Pacjenci, którzy przeszli immunoterapię, chemioterapię lub radioterapię w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki navitoclaksu lub wcześniej stosowali ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe (chemioterapia z opóźnioną toksycznością, intensywna radioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna lub szczepionka) w ciągu ostatnich 3 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki dabrafenibu i/lub trametynibu; schematy chemioterapii bez opóźnionej toksyczności w ciągu ostatnich 2 tygodni poprzedzających pierwszą dawkę badanego leku; leki biologiczne nie będą dozwolone w ciągu 30 dni przed lub w trakcie podawania navitoclaksu
• Wcześniejsze navitoclax, inhibitor BRAF i inhibitor MEK jest zabronione; (wyjątki dla Fazy I opisano powyżej)
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne badane leki otrzymywali jakiekolwiek inne badane leki w ciągu 28 dni (lub pięciu okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy; z minimum 14 dniami od ostatniej dawki) poprzedzających pierwszą dawkę badanego leku i podczas badania
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych lub mózgu nie kwalifikują się, chyba że wykazano stabilność (udokumentowaną obrazowaniem) przez >= 3 miesiące od jakiegokolwiek wcześniejszego leczenia przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych lub mózgu. Leczenie może obejmować operację, radioterapię lub terapię ogólnoustrojową. Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych lub mózgu lub wymagający kortykosteroidów nie kwalifikują się. Osoby przyjmujące stabilną dawkę kortykosteroidów > 1 miesiąc lub osoby, które nie przyjmowały kortykosteroidów przez co najmniej 2 tygodnie, mogą zostać włączone do badania za zgodą monitora medycznego programu oceny terapii raka (ang. Cancer Therapy Evaluation Program, CTEP). Pacjenci muszą również odstawić leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy przez > 4 tygodnie
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do nawitoklaksu, dabrafenibu lub trametynibu lub substancji pomocniczych lub sulfotlenku dimetylu (DMSO)
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna poważna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, niekontrolowana cukrzyca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ nawitoklaks, dabrafenib i trametynib mogą mieć działanie teratogenne lub poronne; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki badanymi lekami, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona badanymi lekami
• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, u których przewiduje się interakcje z którymkolwiek z badanych leków, nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z badanymi lekami; odpowiednie badania zostaną podjęte u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane; nie jest konieczne przeprowadzanie testów na obecność wirusa HIV podczas badań przesiewowych; pacjenci zakażeni wirusem HIV z niewykrywalną miano wirusa, niepoddawani interakcyjnej terapii przeciwretrowirusowej i z liczbą CD4 powyżej 300/mm^3 mogą kwalifikować się po omówieniu z głównym badaczem
• Historia innego nowotworu złośliwego; wyjątek: pacjenci, u których choroba nie występowała przez 3 lata (w zależności od rodzaju badanego guza lub sytuacji klinicznej można zastosować okres 3 lub 5 lat; np. w przypadku zaawansowanego czerniaka i badań trzustki okres 3 lat jest bardziej odpowiedni ze względu na agresywność choroby), podczas gdy 5 lat może być bardziej odpowiednie w przypadku raka gruczołu krokowego lub jajnika lub leczenia uzupełniającego, gdy oczekiwana długość życia jest dłuższa) lub pacjenci z całkowicie usuniętym rakiem skóry niebędącym czerniakiem w wywiadzie i/lub pacjenci z łagodnymi wtórnymi nowotworami złośliwymi kwalifikują się; skonsultuj się z monitorem medycznym CTEP, jeśli nie jesteś pewien, czy wtórny nowotwór spełnia wymagania określone powyżej; wyjątek: pacjenci z guzami z dodatnim wynikiem mutacji RAS w wywiadzie nie kwalifikują się bez względu na odstęp czasowy od bieżącego badania; prospektywne testy RAS nie są wymagane; jeśli jednak znane są wyniki poprzednich testów RAS, należy je wykorzystać przy ocenie kwalifikowalności
• Historia śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc

• Historia lub obecne dowody/ryzyko zakrzepu żyły siatkówki (RVO) lub centralnej retinopatii surowiczej (CSR):

  • RVO lub CSR w wywiadzie lub czynniki predysponujące do RVO lub CSR (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa, taka jak nadciśnienie, cukrzyca lub zespoły nadmiernej lepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie)
  • Widoczna patologia siatkówki oceniana na podstawie badania okulistycznego, która jest uważana za czynnik ryzyka RVO lub CSR, taka jak dowód nowego zagłębienia tarczy nerwu wzrokowego, dowód nowych ubytków pola widzenia i ciśnienie wewnątrzgałkowe > 21 mmHg

• Historia lub dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Bazetta QTcB >= 480 ms w elektrokardiografii przesiewowej (EKG)
  • Wywiad lub dowód występowania obecnie istotnych klinicznie niekontrolowanych zaburzeń rytmu (wyjątek: pacjenci z kontrolowanym migotaniem przedsionków przez > 30 dni przed randomizacją kwalifikują się)
  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego i niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
  • Historia lub dowód obecnej >= klasy II zastoinowej niewydolności serca zgodnie z definicją systemu klasyfikacji czynnościowej New York Heart Association (NYHA)
  • Nadciśnienie oporne na leczenie definiowane jako ciśnienie skurczowe > 140 mmHg i/lub rozkurczowe > 90 mmHg, którego nie można kontrolować za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej
  • Nieprawidłowa morfologia zastawek serca (>= stopień 2) udokumentowana echokardiogramem (pacjenci z nieprawidłowościami stopnia 1 [tj. łagodna niedomykalność/zwężenie] mogą zostać włączeni do badania); osoby z umiarkowanym pogrubieniem zastawek nie powinny być kierowane do badania
• Znana historia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (pacjenci z przewlekłą lub wyleczoną infekcją HBV i HCV kwalifikują się); nie ma konieczności wykonywania badań w kierunku HBV i HCV podczas skriningu
• Podmiot cierpi na schorzenie predysponujące go do krwawienia lub obecnie wykazuje oznaki klinicznie istotnego krwawienia
• Pacjent ma niedawną historię krwawień związanych z małopłytkowością niezwiązanych z chemioterapią w ciągu 1 roku przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Historia niedoboru dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD).
• Nierozstrzygnięta toksyczność wg kryteriów National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 5.0 (NCI CTCAE v. 5.0) stopnia 2 lub wyższego z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia lub toksyczności endokrynologicznej związanej z immunoterapią (np. zapalenie/niedoczynność tarczycy, niewydolność kory nadnerczy, zapalenie przysadki mózgowej) wymagające terapii zastępczej w momencie randomizacji
• Ze względu na spodziewaną toksyczność małopłytkowości ograniczającą dawkę, podczas podawania navitoclaksu nie można jednocześnie stosować następujących leków: klopidogrel, ibuprofen, tirofiban, warfaryna i inne leki przeciwzakrzepowe, leki lub suplementy ziołowe wpływające na czynność płytek krwi, z wyjątkiem niskie dawki leków przeciwzakrzepowych (takich jak heparyna), które są stosowane w celu utrzymania drożności centralnego cewnika dożylnego; aspiryna nie będzie dozwolona w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki navitoclaxu lub podczas podawania navitoclaxu; jednak osoby, które wcześniej otrzymywały terapię aspiryną w celu zapobiegania zakrzepicy, mogą wznowić stosowanie małej dawki (tj. maksymalnie 100 mg QD) aspiryny, jeśli liczba płytek krwi jest stabilna (>= 50 000/mm^3) przez 6 tygodni podawania navitoclaxu; wszystkie decyzje dotyczące leczenia aspiryną będą podejmowane przez badacza w porozumieniu z monitorem medycznym

• Bieżące stosowanie zabronionego leku; zabronione są następujące leki lub terapie nielekowe:

  • Inna terapia przeciwnowotworowa podczas badania; (uwaga: megestrol [Megace], jeśli jest stosowany jako środek pobudzający apetyt, jest dozwolony)
  • Dozwolone jest jednoczesne leczenie bisfosfonianami; jednakże leczenie należy rozpocząć przed pierwszą dawką badanej terapii; profilaktyczne stosowanie bisfosfonianów u pacjentów bez chorób kości jest niedozwolone, z wyjątkiem leczenia osteoporozy
  • Ponieważ skład, farmakokinetyka (PK) i metabolizm wielu suplementów ziołowych są nieznane, jednoczesne stosowanie wszystkich suplementów ziołowych jest zabronione podczas badania (w tym między innymi ziele dziurawca, kava, efedryna [ma huang] , miłorząb japoński, dehydroepiandrosteron [DHEA], johimba, palma sabałowa czy żeń-szeń)
  • Leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe, z wyjątkiem małych dawek aspiryny
• Badania przedkliniczne wskazują, że navitoklaks jest metabolizowany przez CYP3A4, jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C8 i silnym inhibitorem CYP2C9; istnieją również dowody interakcji z dabrafenibem; dlatego należy zachować ostrożność podczas dawkowania navitoklaksu jednocześnie z substratami CYP2C8 i CYP2C9; typowe substraty CYP2C8 obejmują paklitaksel, statyny i glitazony, podczas gdy substraty CYP2C9 obejmują fenytoinę; jeśli to możliwe, badacze powinni przejść na alternatywne leki lub uważnie monitorować pacjentów; Inhibitory CYP3A, takie jak ketokonazol i klarytromycyna, nie są dozwolone 7 dni przed podaniem pierwszej dawki navitoclaxu lub podczas podawania navitoclaxu

• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A lub CYP2C8, nie kwalifikują się; należy również wykluczyć obecne stosowanie lub planowane trwające leczenie: lekami ziołowymi (np. dziurawiec) lub silnymi inhibitorami lub induktorami przepuszczalności glikoproteiny (Pgp) lub białka odporności raka piersi 1 (Bcrp1); poniżej kilka przykładów agentów:

  • Silne induktory CYP3A lub CYP2C8, ponieważ stężenie dabrafenibu może ulec zmniejszeniu:

    • Antybiotyki: środki klasy ryfamycyny (np. ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna)
    • Leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina, s-mefenytoina
    • Różne: bozentan, ziele dziurawca

  • Silne inhibitory CYP3A lub CYP2C8, ponieważ stężenie dabrafenibu może ulec zwiększeniu:

    • Antybiotyki: klarytromycyna, telitromycyna, troleandomycyna
    • Leki przeciwdepresyjne: nefazodon
    • Leki przeciwgrzybicze: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol
    • Hiperlipidemia: gemfibrozyl
    • Przeciwretrowirusowe: rytonawir, sakwinawir, atazanawir
    • Różne: koniwaptan